近期，发表在Journal of Clinical Oncology上一篇题为Direct-Acting Antivirals as Primary Treatment for Hepatitis C Virus–Associated Indolent Non-Hodgkin Lymphomas：The BArT Study of the Fondazione Italiana Linfomi的文献，评估了无干扰素DAA药物在丙型肝炎病毒相关惰性非霍奇金淋巴瘤患者中，对常规抗淋巴瘤治疗的影响，提示DAA疗法可以被作为此类患者的主要治疗方案。
研究背景
既往研究表明，丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染与广泛的B细胞淋巴增生性疾病存在明确的相关性，从混合冷球蛋白血症到明显的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），包括多种惰性淋巴瘤，特别是边缘区淋巴瘤（MZL）和侵袭性亚型，以及弥漫性大B细胞淋巴瘤等。
HCV相关B-NHL的发病模型源于HCV的慢性感染，持续抗原刺激可能导致B细胞进行性获得特异性免疫（B细胞受体持续激活）及发生遗传变异（核因子kb或NOTCH信号通路突变）；这可能导致抗原依赖，随后进一步诱发非抗原依赖性的B细胞淋巴细胞恶性增殖。这一致病因素的作用机制也在大量的回顾性研究和荟萃分析中得到了确证。除了传统的干扰素治疗外，直接作用抗病毒药物（DAAs）的出现给HCV的慢性感染带来了新曙光。DAA方案的不断改进已经大幅提升了持续病毒学应答率的水平，且无论患者基因型如何，都对该疗法具有良好的耐受性。
自DAA疗法获批以来，已经有来自不同国家的多个病例报告和回顾性病例，在B细胞淋巴瘤HCV阳性患者中使用DAA根除HCV后， 报告了一致的淋巴瘤消退率（总缓解率[ORR]为66%，完全缓解率[CR]为23%）。然而，现有的病例报告都存在回顾性研究固有的局限性，包括组织类型、肿瘤负荷、DAA方案类型的异质性、缓解标准的不一致性、随访时间短等。
为进一步探索HCV在淋巴瘤发生中的直接病因作用及相关治疗方案的选择，评估无干扰素DAA方案在HCV阳性患者中对常规抗淋巴瘤治疗的影响，意大利Linfomi基金会（FIL）在2016年启动了这项名为BArT的多中心、II期前瞻性研究。
研究方法
FIL BArT研究是一项前瞻性、多中心的II期临床试验，旨在评估未经治疗、HCV阳性、无常规抗淋巴瘤治疗标准的惰性淋巴瘤患者，接受基于基因分型的适宜DAA治疗的效果。研究的主要终点是持续的病毒学缓解，主要的次要终点包括患者淋巴瘤的总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）。
该研究纳入了年龄在18岁以上未经治疗的惰性淋巴瘤患者，伴有1、2、3或4基因型HCV活动性慢性感染。患者亚型包括边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等。入组后，患者根据感染的HCV基因型分组，接受相应的DAA方案。简而言之，感染1型或4型HCV的患者接受12（未使用过干扰素）或24周（使用过干扰素）雷迪帕韦/索磷布韦（90/400 mg，每日一次）治疗。感染2型HCV的患者接受索磷布韦（每日一次，400 mg）联合利巴韦林（如果体重低于75公斤则用药剂量为1000 mg，或如果体重高于75公斤则用药剂量为1200 mg，分两次每日服用）治疗12周。最后，感染3型HCV的患者接受雷迪帕韦/索磷布韦联合利巴韦林治疗24周。此外，鉴于新型泛基因型索磷布韦/维帕他韦方案（400/100 mg，每日一次，为期12周）在研究期间获得批准，从2017年7月开始，该方案也被引入研究，用于感染HCV基因型为2型和3型的患者。
受试患者基线情况
从2016年5月18日至2019年7月29日，研究在13个中心纳入了40例HCV-RNA阳性的惰性淋巴瘤患者，并按照分型接受了相应的DAA治疗。大多数患者诊断为边缘区淋巴瘤（27例，占68%），其中黏膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤（MALT型）14例，结节边缘区淋巴瘤（NMZL型）7例，脾边缘区淋巴瘤6例。其余13例非边缘区淋巴瘤患者中，6例为淋巴浆细胞性淋巴瘤，4例为低级别CD5阴性B细胞性NOS淋巴瘤，2例为小淋巴细胞性淋巴瘤，1例为滤泡性淋巴瘤。
患者中位年龄为68岁（范围：45-83岁），34例患者（85%）分期为III期或IV期，结外部位受累14例（35%）。感染1~4型HCV的患者分别有16例（40%）、21例（53%）、2例（5%）和1例（2%）；所有患者经扫描排除肝硬化。
基于HCV基因分型的治疗效果显著，各方案缓解率相近
4名感染HCV基因型为1型或4型的患者（10%）之前使用干扰素为基础的抗病毒治疗方案失败，并接受了24周的雷迪帕韦/索磷布韦治疗；13名未使用过干扰素的1型HCV患者接受了标准的12周雷迪帕韦/索磷布韦治疗。在引入泛基因型索磷布韦/维帕他韦方案之前，8名2型HCV患者使用索磷布韦联合利巴韦林治疗12周；引入后，有13例2型和2例3型HCV患者接受了泛基因型索磷布韦/维帕他韦方案治疗12周。
在评估中，该研究纳入的40例患者实现了HCV根除，达到了主要终点。关于治疗的病毒学反应，在4周治疗后，40例治疗患者中有37例清除了HCV-RNA（92.5%）；而在治疗结束时，除2例（95%）外，所有患者都检测不到HCV-RNA。未发现HCV-RNA突破或病毒学复发。冷球蛋白异常、脾肿大的患者均得到缓解，结外病变显著减少。到数据截止日期（2022年1月15日），中位随访时间为患者入组后37个月（95% CI，28 ~ 42）。所有患者的中位PFS未达到，3年PFS为76%。单因素分析显示，性别为男性以及白细胞计数异常与更高的淋巴瘤进展概率显著相关。
18例达到缓解的患者3年DOR为89%，CR和PR的中位持续时间分别为22和23个月。9例患者出现淋巴瘤进展，并都开始了常规治疗；到最后一次随访时，有7例已处于CR状态，1例患者在接受多种治疗后处于进展状态，1例患者在接受两种治疗后死亡。值得注意的是，没有患者发生组织学转变，发展为高级别淋巴瘤。不同HCV分型的患者在接受三种不同DAA方案（雷迪帕韦/索磷布韦，索磷布韦+利巴韦林，或索磷布韦/维帕他韦）治疗后， ORR或CR率没有显著差异。单因素分析显示，只有脾肿大和绝对淋巴细胞计数异常与无法达到缓解的概率显著相关。
图2.(A)40例接受DAA治疗的入组患者的RVR（治疗4周时）、ETR、SVR（治疗结束后12周时）和病毒学复发率。(B)40例接受无干扰素DAA的丙型肝炎病毒阳性惰性淋巴瘤患者的ORR（计算为CR + PR），以及SD或PD患者的缓解。根据两个主要疾病队列对患者进行了评价：MZL和其他惰性淋巴瘤组织学（非MZL）。括号中的数字表示发生特定反应的患者人数。(C)40例入组患者的OS。(D)入组的40例患者的PFS。(E)根据组织类型分组（MZL与非MZL），40例入组患者的PFS。(F)18例无干扰素DAA后淋巴瘤CR或PR患者的DOR
各组DAA方案均安全性良好
所有DAA方案均耐受性良好，没有患者因为不良事件（AE）而停止或减少研究药物的剂量。值得注意的是，在这项研究中没有观察到临床显著的药物相互作用。17例（43%）患者共记录32例AE，其中1-2级30例，3-4级2例。总的来说，DAA方案最常见的AE是疲劳（20%），血液学毒性较轻。
表1 不良事件
研究结论
作为在相关患者群体中开展的首个前瞻性临床试验，BArT研究的数据表明，通过DAA清除HCV后病毒相关惰性淋巴瘤患者实现了显著及广泛的缓解，明确地证明了HCV在淋巴瘤发生中的作用，反映了依赖于连续抗原刺激驱动的间接发病机制。
根据近20年的回顾性临床观察报告，无论是干扰素为主的抗病毒治疗，还是无干扰素基于DAA的联合治疗，通过HCV定向治疗实现的病毒清除本身能够诱导45%的HCV阳性惰性淋巴瘤患者的肿瘤消退。而在这一特殊的患者群体中，基于索磷布韦的DAA组合方案在HCV根除方面表现出极好的效果，且毒性可以忽略不计；总体缓解情况与既往大型回顾性研究得到的结果基本一致，且较之干扰素治疗的历史数据OS和PFS水平改善更多。在大多数患者（92.5%）中，HCV-RNA在治疗4周后清除。
值得注意的是，结外病灶检测到较高的应答比例（71%），特别是在HCV MALT淋巴瘤的典型部位，如皮肤、眼附件和唾液腺；相反，脾脏受累和高淋巴细胞计数与DAA治疗后较低的缓解水平相关，提示更系统的扩散和非抗原依赖的疾病。
本研究中使用的不同DAA方案说明，抗病毒治疗正在向无利巴韦林泛基因型方案的快速发展，索磷布韦/维帕他韦方案在所有亚组取得了持续的病毒学缓解，达到了接近100%的疗效。因此，这类泛基因型组合方案可能在很大程度上适用于不同感染基因型、种族或地域来源的患者，有待在不同国家开展更多前瞻性或真实世界研究确证这一方案的具体效果。此外，考虑到DAA方案良好耐受性，未来的研究可能会评估这些方案与抗CD20单克隆抗体和/或新药物联合的效果，用以作为HCV相关的高肿瘤负荷惰性淋巴瘤患者的主要治疗，特别是MZL。
总而言之，BArT研究的结果确证，在不需要立即进行常规治疗的HCV阳性淋巴瘤患者中，使用DAA疗法能够完全根除HCV，并且能够实现良好的淋巴瘤缓解率。因此，DAA方案应被考虑纳入HCV阳性淋巴瘤患者的一线治疗；在临床实践中，这类患者中的大多数可以在免疫化疗开始前立即接受8-12周的DAA方案治疗。
Merli M，Rattotti S，Spina M，et al. Direct-Acting Antivirals as Primary Treatment for Hepatitis C Virus-Associated Indolent Non-Hodgkin Lymphomas：The BArT Study of the Fondazione Italiana Linfomi. J Clin Oncol. 2022 Jun 17：JCO2200668. doi：10.1200/JCO.22.00668. Epub ahead of print. PMID：35714311.
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