盐酸米托蒽醌脂质体注射液作为新型蒽环类药物脂质体制剂，目前已被批准用于既往至少经过一线标准治疗的复发或难治外周T细胞淋巴瘤（PTCL）成年患者。盐酸米托蒽醌脂质体注射液属于2.2类改良型新药，于2022年1月7日在中国获批上市，目前其在临床实践中的应用数据有限。为进一步规范盐酸米托蒽醌脂质体注射液在PTCL中的临床应用，专家组成员结合盐酸米托蒽醌脂质体注射液相关临床研究数据，制定了该临床应用指导原则，供临床医生参考。
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组高度异质性的淋巴细胞异常恶性增殖性疾病，包括胸腺起源的成熟T细胞及NK细胞肿瘤。PTCL的发病率具有显著的地域差异，淋巴瘤病理协作组报告显示，我国PTCL占淋巴瘤的21.38%，明显高于欧美国家（约10%）。PTCL大多具有侵袭性强、恶性程度高、预后差的特点。目前PTCL尚无统一的治疗标准，除间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）应用CHOP类方案或CHP方案联合维布妥昔单抗疗效显著外，其他亚型预后较差。PTCL复发率较高，总生存（OS）时间较短，5年OS率为30%~40%。
盐酸米托蒽醌脂质体注射液是一种改良型新药，其在人体内的药代动力学特征和组织分布得到改良，能够选择性向肿瘤组织富集，在肿瘤微环境中以适合的释药速度持续释放药物，进而发挥抗肿瘤活性。同时，药物经脂质体包裹后，对正常组织的损伤减少，降低了蒽环类药物的心脏毒性；通过对粒径和形态改良，基本避免了手足综合征、口腔黏膜炎、药物输注相关反应等脂质体药物常见不良反应。盐酸米托蒽醌脂质体注射液在治疗复发难治PTCL的关键Ⅱ期研究中显示了一定的疗效和安全性。
盐酸米托蒽醌脂质体注射液的获批为复发难治PTCL患者带来了新的治疗选择。为进一步提高临床医生对盐酸米托蒽醌脂质体注射液的规范应用及不良反应管理水平，专家组成员结合盐酸米托蒽醌脂质体注射液相关临床研究数据，制定了本指导原则。
1 盐酸米托蒽醌脂质体注射液简介
1.1 化学结构和作用机制
米托蒽醌是一种蒽醌类抗肿瘤药，其化学名称为1，4-二羟基-5，8-双[[2-[（2-羟乙基）氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽醌二盐酸盐，分子式为C22H28N4O6·2（HCl），分子量为517.41，化学结构式见图1。
图1米托蒽醌的化学结构式
米托蒽醌的主要作用机制为通过氢键结合插入DNA，引起DNA结构的交联和断裂；能够干扰RNA，同时也是具有解旋和修复受损DNA作用的拓扑异构酶Ⅱ的有效抑制剂，其对体外培养的增殖性和非增殖性人类细胞均有杀伤作用，为细胞周期非特异性药物。
盐酸米托蒽醌脂质体注射液是普通米托蒽醌注射液剂型的改良和升级，其活性成分为米托蒽醌，脂质体包裹并没有改变米托蒽醌固有的作用机制。经脂质体包裹后，改变了米托蒽醌在体内的药代动力学特征和组织分布。该脂质体具有的60 nm粒径使其不易透过正常血管间隙，能够被动靶向肿瘤部位；其表面经甲氧基聚乙二醇修饰，使其免受网状内皮系统识别，延长血液循环时间；其在血液中包封稳定，游离药物占总药量比例恒定在1%左右，使药物在到达肿瘤组织前保持脂质体完整性，不产生药理、毒理活性。较小的体积及较长的血液循环时间保证了米托蒽醌脂质体给药后能够有效地在肿瘤组织中聚集，在肿瘤微环境和DNA快速扩增下触发药物释放，进而发挥抗肿瘤活性。
1.2 药代动力学
盐酸米托蒽醌脂质体注射液在复发难治淋巴瘤患者中单次给药后的药代动力学研究结果显示，在12~20 mg/m2剂量范围内，血浆总米托蒽醌的消除半衰期（t1/2）范围为67.69~84.00 h，总米托蒽醌与游离米托蒽醌的药代动力学参数见表1。此外，在12、16、20 mg/m2剂量下，游离与总米托蒽醌的0时至无限时间点的血药浓度曲线下面积（AUC0~∞）比值为1%左右。给药后0~672 h，游离与总米托蒽醌浓度比例为0.50%~2.00%。表观分布容积（Vz）见表1。目前尚未评估盐酸米托蒽醌脂质体注射液在人体内的代谢和排泄情况。非脂质体剂型盐酸米托蒽醌注射液研究数据显示，米托蒽醌以原形或无活性代谢产物的形式经尿液和粪便排泄，在给药后5 d内分别有11%和25%的剂量在尿液和粪便中被回收。在尿液回收的物质中，65%为原形药物，其余35%包括单羧酸和二羧酸衍生物及其葡萄糖醛酸结合物。
表1 盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗复发难治淋巴瘤患者的药代动力学结果
2 盐酸米托蒽醌脂质体注射液在淋巴瘤中的临床研究
2.1 Ⅰ期研究
一项随机、开放、单中心、剂量递增的ⅠA期临床研究评估盐酸米托蒽醌脂质体注射液在晚期肿瘤患者体内的耐受性、安全性和初步疗效。该研究共纳入20例晚期肿瘤患者（11例实体瘤，9例淋巴瘤），分为6、10、12、14、16、18 mg/m2 6个剂量组，28 d为1个周期，共治疗3个周期。在10 mg/m2剂量水平设置了注射用盐酸米托蒽醌对照。研究未观察到剂量限制性毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD）。同一剂量水平，与注射用盐酸米托蒽醌相比，盐酸米托蒽醌脂质体注射液的安全性更高。在初步疗效观察中，经过3个周期盐酸米托蒽醌脂质体注射液单药治疗后，14、16 mg/m2剂量组各有1例达到完全缓解（CR），分别为PTCL和皮肤B细胞淋巴瘤。
由于在上述临床研究中尚未观察到盐酸米托蒽醌脂质体注射液在晚期恶性肿瘤患者中的DLT，并且在受试者中显示出了一定疗效，因而，为进一步探索盐酸米托蒽醌脂质体注射液的耐受性、安全性及初步疗效，河北医科大学第四医院进行了一项盐酸米托蒽醌脂质体的ⅠB期临床试验。该研究共纳入17例晚期淋巴瘤患者，分为18、20、22、24 mg/m2 4个剂量组，28 d为1个周期，最多治疗4个周期。研究结果显示，18~24 mg/m2剂量组仍未达到MTD。在12例有效病例中，部分缓解（PR）4例，未确认的完全缓解（CRu）2例。总体客观缓解率（ORR）为35.3%（6/17），疾病控制率（DCR）为47.4%（9/17）。
2.2 Ⅱ期研究
一项探索性Ⅱ期临床研究共纳入50例非霍奇金淋巴瘤受试者，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 34例（68%），PTCL 12例（24%），其他类型4例（8%）。结果显示，ORR为34%（17/50）。一项盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗复发难治PTCL的关键、单臂、开放、多中心Ⅱ期研究共入组患者108例，其中78例纳入有效性分析集（FAS），FAS定义为中心病理确诊为PTCL且既往至少经过一线标准治疗的患者，如果既往治疗方案中包含蒽环类药物则应对蒽环类药物治疗敏感。其中男性54例（69.2%）、女性24例（30.8%）；中位年龄53岁（26~78岁）；基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0分42例（53.8%），1分36例（46.2%）；主要病理亚型：PTCL非特指型28例（35.9%），血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤24例（30.8%），结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤16例（20.5%）；乳酸脱氢酶升高31例（39.7%）；骨髓侵犯5例（6.4%）。78例患者既往均接受过全身化疗，20例（25.6%）接受过放疗，4例（5.1%）曾接受自体造血干细胞移植治疗；66例（84.6%）既往化疗方案中含蒽环类药物；中位化疗周期数为7.5个（2~48个），其中22例（28.2%）仅接受过一线治疗，36例（46.2%）接受过二、三线治疗，20例（25.6%）接受过四线及以上治疗。给药剂量为20 mg/m2，4周为1个给药周期，最多治疗6个周期。主要终点为由独立评估委员会（IRC）依据修订恶性淋巴瘤疗效评价标准（2007版）进行评估的ORR，次要终点包括DCR、疗效持续时间（DoR）、无进展生存（PFS）、OS。中位随访时间为15.6个月，最后1例入组患者至少随访12个月。ORR为41.0%（32/78），DCR为70.5%（55/78），其中CR率为21.8%（17/78），PR率为19.2%（15/78）；中位PFS时间7.5个月，中位DoR 11.5个月；截至2020年11月19日，中位OS未达到，6个月OS率为72%，12个月OS率为55.4%。最新数据显示，中位OS时间为22.8个月。
3 盐酸米托蒽醌脂质体注射液的临床应用管理
3.1 剂量与使用方法
盐酸米托蒽醌脂质体注射液在我国已被批准用于既往至少经过一线标准治疗的复发难治PTCL成年患者。推荐剂量为20 mg/m2，每4周1次静脉滴注，持续治疗6个周期。目前尚未评估其他药物与盐酸米托蒽醌脂质体注射液的相互作用，尚未评估盐酸米托蒽醌脂质体注射液在人体内的代谢和排泄情况，联用其他药物时应谨慎。同时给予盐酸米托蒽醌脂质体注射液和皮质类固醇后，未观察到药物相互作用的证据。
用法：根据患者体表面积计算给药剂量（mg），折算所需的药液体积（每1 mg药物对应药液体积为1 ml）。药液稀释：使用灭菌注射器吸取所需体积的药液，加入250 ml 5%葡萄糖注射液稀释，并轻轻混匀待用。稀释后的溶液建议2~8 ℃保藏，并在24 h内使用。禁止未经稀释直接注射原液，输注时间至少60 min。
在每次接受治疗前一周内，需对患者进行以下项目的评估，必须满足以下条件方可接受治疗。
（1）血常规：中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥75× 109/L，血红蛋白≥90 g/L（骨髓受累患者的中性粒细胞计数≥1.0×109/L，血小板计数≥50×109/L，血红蛋白≥75 g/L）。
（2）血生化：血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（如果胆红素水平升高系淋巴瘤侵犯肝脏导致，允许其总胆红素≤3×ULN）；天冬氨酸氨基转氨酶（AST）、丙氨酸氨基转氨酶（ALT）均<2.5×ULN（如果AST、ALT升高系淋巴瘤侵犯肝脏导致，允许其AST、ALT<5×ULN）；肌酐<1.5×ULN。
（3）其他治疗期间出现的不良反应：心脏不良反应，间质性肺炎须恢复至≤1级或基线水平。
注意避免药液外溢，如发现外溢应立即停止输注，并对局部进行处理，再从另一静脉通道重新输注；接触药品时需戴手套谨慎操作。如果药液与皮肤或黏膜发生接触，应立即用肥皂水清洗；禁止使用有沉淀物或其他杂质的器材；用灭菌注射器吸取适量药物；注射剂中未加防腐剂或抑菌剂，必须严格无菌操作；不得使用除5%葡萄糖注射液外的其他稀释剂；不得与其他药物混合使用。
3.2 特殊人群用药
（1）肝功能损害人群：轻度肝功能损害患者无需调整剂量；中度肝功能损害患者需在医师指导下慎用并严密监测肝功能；重度肝功能损害患者禁用。
（2）肾功能损害人群：轻、中度肾功能损害患者需在医生指导下谨慎使用，并严密监测肾功能；重度肾功能损害患者禁用。
（3）老年人和儿童：老年患者无需进行剂量调整；目前尚无用于18岁以下儿童患者的临床研究数据。
3.3 不良反应管理
盐酸米托蒽醌脂质体注射液的安全性数据来自已开展的13项临床试验，共有307例患者至少接受1次盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗，其中223例（72.6%）接受的剂量≥20 mg/m2。279例（92.2%）患者发生过至少1次任何级别的不良反应，常见不良反应包括白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、贫血、血小板计数降低、色素沉着障碍、恶心、肺炎、上呼吸道感染、AST升高、呕吐、便秘、心悸；162例（52.8%）患者发生过至少1次≥3级不良反应，常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低、贫血、肺炎。需要特别关注的相关不良反应发生情况、处理方法如下。
血细胞减少症：82.7%患者发生血细胞减少症，以中性粒细胞计数降低最为常见。其中，38.8%患者发生过≥3级中性粒细胞计数降低，11.4%患者发生过≥3级血小板计数降低，8.1%患者发生过≥3级贫血，血小板计数降低和贫血发生率均低于中性粒细胞计数降低发生率。中性粒细胞计数及血小板计数一般在给药后1周左右出现降低，中性粒细胞计数最低值约出现在用药后2周，持续约1周后恢复；血小板计数最低值约出现在用药后3周，持续约2周后恢复。
处理方法：治疗期间应密切监测中性粒细胞、血小板、血红蛋白水平。发生治疗相关的血细胞减少时，应根据临床实践指南应用造血细胞生长因子，如粒细胞集落刺激因子、重组人促红细胞生成素、重组人促血小板生成素。如果在下一个周期开始治疗时血细胞减少未能恢复达标（中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥75×109/L，血红蛋白≥90 g/L），则可能需要延迟给药。
色素沉着障碍：28.3%患者发生色素沉着障碍，未造成停药、死亡等严重不良后果。临床主要表现为皮肤蓝染，多发生在颜面部及四肢远端的皮肤，巩膜未见蓝染发生。
处理方法：色素沉着障碍多出现在第3次用药后，程度均较轻，无需处理，可自行恢复，平均恢复时间为3~4个月。色素沉着障碍不会增加溃烂、感染等其他皮肤不良反应的发生。
感染：29.6%患者发生感染，上呼吸道感染和感染性肺炎最常见，严重感染可导致死亡。处理方法：对于用药前有严重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能开始使用米托蒽醌脂质体治疗；在治疗期间应监测和评估患者是否出现发热或其他感染的症状和体征，并给予相应治疗。
心脏不良反应：心脏不良反应是蒽环类药物已知的常见不良反应，整体发生率为18.2%，≥3级发生率为2%，包括血压升高（1.0%）、左心室功能障碍（0.7%）、心力衰竭（0.3%）、心律失常（0.3%）、室上性心律失常（0.3%）等。
处理方法：需根据患者心脏不良反应严重程度进行相应处理。对于射血分数（EF）值40%~50%或较基线值降低10%~19%或心力衰竭2级的患者，当治疗的潜在获益超过风险时，才能继续盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗；对于EF值<40%或较基线值降低>20%或心力衰竭≥3级的患者，需停止用药，给予积极维护心功能治疗；一旦患者出现心力衰竭的症状，建议参考相应的指南进行心功能维护治疗；用药过程中若检出心肌酶升高，建议予以依那普利治疗1年，结束用药后1年内至少每3个月复查1次超声心动图。
药物输注相关不良反应：6.8%患者发生与药物输注相关不良反应，1.3%患者发生过≥3级药物输注相关不良反应。在临床试验用药患者中观察到的药物输注相关不良反应多发生在用药后5~30 min，常发生于首次用药期间，偶有患者在后续用药周期中出现。通常表现为潮红、呼吸急促、面部肿胀、头痛、寒战、胸痛、背痛、胸部和咽喉发紧、发热、心动过速、瘙痒、皮疹、发绀、晕厥、支气管痉挛、哮喘、呼吸暂停和低血压。
处理方法：根据患者药物输注相关不良反应严重程度进行相应处理。对于发生2~3级不良反应的患者，可降低输注速率或暂停输注，同时还可进行对症支持治疗，选择不同的物理或药物处理，如低热时可采用擦浴等方式物理降温；高热时可给予解热镇痛药；给予糖皮质激素或抗组胺药物减轻过敏反应等；若经过上述处理患者仍无法耐受，需停止盐酸米托蒽醌脂质体注射液用药；对于发生4级不良反应的患者，应立即停止用药，给予积极抢救治疗。
肝损害：6.2%患者发生氨基转移酶升高，4.6%发生胆红素升高，均为1~2级。
处理方法：由于肝功能不全会减少米托蒽醌的代谢，建议肝功能不全患者在用药时密切监测肝功能（用药最初2个月内至少每2周监测1次）；一旦出现肝损害，应积极予以保肝治疗，每周监测1次肝功能，直至恢复至基线水平，并在后续治疗中进行剂量调整。
间质性肺疾病：观察到2例患者发生间质性肺炎，分别发生在第4次和第6次用药后。发生间质性肺疾病的机制目前尚未明确。
处理方法：在治疗过程中，要仔细观察患者是否有发热、咳嗽、呼吸困难等症状，当出现呼吸急促或呼吸困难等异常表现，怀疑间质性肺疾病时，应及时行胸部X线检查等，并停止盐酸米托蒽醌脂质体注射液用药，酌情给予糖皮质激素及其他适当治疗措施。
注射部位反应：临床试验中患者无注射部位静脉炎、血栓性静脉炎或药物外渗等不良反应发生。盐酸米托蒽醌注射液说明书指出，在接受盐酸米托蒽醒注射液治疗过程中，可能会出现输注部位皮肤红斑、肿胀、疼痛、灼烧、变蓝和静脉炎等，严重者可能出现局部组织坏死，需要进行清创术和植皮。
处理方法：在接受治疗过程中，若有注射部位反应发生，应停止输注，并更换另一静脉通道继续治疗，同时采取局部处理措施以改善症状。冷敷可减轻蒽环类药物所致皮损程度，可用冰袋间断冷敷。若出现药物外渗时，还可选择右丙亚胺或右雷佐生进行解救治疗，也可局部涂抹二甲基亚砜。定期进行外渗部位皮肤检查，直至皮损完全恢复。
在使用盐酸米托蒽醌脂质体注射液过程中应密切监测不良反应，并根据不良反应情况进行剂量调整，包括延迟用药、降低剂量或永久停药。针对血液学和非血液学不良反应的剂量调整建议如下。
（1）4级非血液学不良反应：首次发生时，后续周期需由医生根据临床风险获益比，决定患者是否继续接受治疗，若继续治疗，则剂量需降至16 mg/m2；再次发生≥3级非血液学不良反应时，应终止治疗。
（2）4级血液学不良反应和3级非血液学不良反应：首次发生时，后续周期剂量降至16 mg/m2；第2次发生时，后续周期剂量降至12 mg/m2；第3次发生时，应终止治疗。
（3）3级血液学不良反应：首次发生时，后续周期可以维持原剂量20 mg/m2；第2次发生时，后续周期剂量需降至16 mg/m2；第3次发生时，后续周期剂量需降至12 mg/m2；第4次发生时，应终止治疗。
患者后续周期用药前，需满足用药前的评估要求（参见3.1.2使用注意事项）；若患者在开始后续治疗前不良反应尚未恢复至满足接受治疗的条件，则最多可延迟14 d给药；超过14 d时，需由医生根据临床风险获益比，决定患者是否继续接受盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗。
4 盐酸米托蒽醌脂质体注射液在PTCL和结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）中的其他临床研究
4.1 初治PTCL的临床研究
一项正在进行的ⅠB期临床研究（CTR20201754）评估了不同剂量（12、15、18、21 mg/m2）盐酸米托蒽醌脂质体注射液联合环磷酰胺、长春新碱、泼尼松（CMOP方案）治疗初治PTCL患者的安全性、有效性和药代动力学特征。截至2021年10月21日，入组23例患者，其中21例患者进行了疗效评估，ORR为81.0%（17/21），CR率为38.1%（8/21）。
4.2 初治及复发难治ENKTCL的临床研究
一项正在开展的Ⅰ期临床研究（CTR20201614）评价了不同剂量（12、16、20、24 mg/m2）盐酸米托蒽醌脂质体注射液联合培门冬酶治疗ENKTCL的安全性、疗效及药代动力学特征。截至2021年10月21日，入组28例患者，其中22例患者完成疗效评估，包括13例初治患者，9例复发难治患者。初治患者CR率为61.5%（8/13），ORR为100.0%（13/13）；复发难治患者CR率为44.4%（4/9），ORR为77.8%（7/9）。所有患者的疾病均得到控制。初步结果显示，米托蒽醌脂质体联合培门冬酶治疗ENKTCL有一定的效果，且安全性和耐受性较好。
4.3 复发难治PTCL的Ⅲ期临床研究
一项评价盐酸米托蒽醌脂质体注射液单药对比西达本胺单药治疗复发难治PTCL的随机、开放、阳性对照、多中心Ⅲ期临床研究（CTR20202403）正在开展中。初步结果显示，盐酸米托蒽醌脂质体注射液具有良好的疗效和安全性。
5 结语
盐酸米托蒽醌脂质体注射液作为新型的蒽环类脂质体药物，在PTCL中显示出一定的治疗效果，安全性得到改善，为PTCL临床治疗提供了新的选择。随着盐酸米托蒽醌脂质体注射液在我国的上市，临床医生用药经验将不断丰富，会为盐酸米托蒽醌脂质体注射液的临床应用提供更多的有益参考。
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会, 中华医学会血液学分会, 中国医师协会血液科医师分会. 瑞基奥仑赛注射液临床应用指导原则（2021年版） [J] . 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(1) : 1-10. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20211115-00262.
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