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【白血病·淋巴瘤】肠道菌群与多发性骨髓瘤相关研究进展

2022年06月14日

作者：张菁, 杜鹃

来源：白血病·淋巴瘤

肠道是营养成分消化吸收的主要场所，肠道菌群参与了机体的能量存储、代谢、免疫等活动，在维持机体健康及诱导肿瘤发生等方面具有重要作用。多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，其发病机制尚未阐明。近年来，随着对肠道菌群研究的深入，肠道菌群在MM的发生、发展方面的机制逐渐被探索发现。不同疾病状态下，MM患者肠道菌群的组成和丰度均可发生变化，同时肠道菌群可通过调控其代谢物进而在机体发挥作用，肠道菌群可能是未来MM治疗新的潜在靶点。现就肠道菌群与MM疾病的相关性作一综述。

人体消化道为种类繁多的微生物提供定居场所，同时微生物又影响人体新陈代谢等诸多生理活动。随着对肠道微生物研究的不断深入，肠道微生物与健康和疾病的密切相关性日益凸显。正常情况下肠道菌群维持稳态，当体内外环境发生改变可伴随菌群的改变。菌群的组成、多样性以及功能改变与多种疾病以及人体代谢表型密切相关。同时，肠道微生物在肿瘤的发生、发展机制方面逐渐被认知，研究发现肠道菌群、免疫治疗、肿瘤之间具有高度关联。多发性骨髓瘤（MM）是占血液系统第2位常见恶性肿瘤，单克隆浆细胞的恶性增殖及其分泌单克隆免疫球蛋白，导致一系列的临床表现。已有报道肠道微生物通过影响骨髓微环境，从而调控骨髓瘤的发生。现就MM与肠道菌群的相关研究进行综述。

不同疾病状态之间肠道菌群变化

哺乳动物的肠道内有大量细菌、古细菌、真菌、病毒、蠕虫和原生动物定殖，其中含量最丰富的是细菌，通过宏基因组技术，发现人类肠道含有超过1 000种细菌，其基因总量是人类自身基因的100倍。肠道微生物的组成受出生方式、生活方式、饮食、地理、宿主基因等影响。宿主为肠道微生物的生长提供场所和营养，肠道微生物群在宿主消化食物、调节免疫功能和内分泌功能、转导神经信号、改变药物作用和代谢、消除毒素和产生影响宿主的众多化合物方面具有重要作用。肠道菌群与慢性疾病的相关研究已较充分，糖尿病患者肠道Akkermansiamuciniphila丰度减少，非酒精性脂肪肝患者肠道内Oscillospira降低、Ruminococcus和Dorea含量增加。近期人们将目光聚焦到肠道微生物与肿瘤的发生、发展方面，并发现肠道微生物与MM之间的潜在关联。一项研究检测了健康对照、意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和MM人群的肠道菌群，发现这3类人群的肠道微生物在种属水平上存在极大差异，与健康对照相比，MM患者肠道Odoribacter和Lactobacillus含量增多，而Blautia和Faecalibacterium含量减少。与MGUS相比，MM患者肠道Kluyvera和Bacteroides含量明显增多，而Blautia和Parabacteroides含量显著下降。Jian等分析了初诊MM患者和健康对照者的肠道菌群，发现与健康对照组相比，氮源循环微生物如Klebsiella和Streptococcus显著富集于MM患者肠道中。另有研究者收集MM患者样本，发现微小残留病灶（MRD）阴性患者和MRD阳性患者肠道菌群构成存在显著变化，MRD阴性患者肠道E hallii和F prausnitzii丰度增加，提示在不同疾病状态下，MM患者肠道菌群的组成和丰度均可发生变化。

MM治疗与肠道菌群

随着对MM疾病生物学的深入认识，新的治疗方法层出不穷，包括自体造血干细胞移植、免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺）、蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米）、烷化剂（美法仑、苯达莫司汀、环磷酰胺）、糖皮质激素、CD38单抗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等。菌群不仅在不同疾病状态下存在差异，MM患者接受治疗后肠道微生物也可发生改变。初诊MM患者在经过4个月VCD方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）治疗后，疗效达部分缓解时，肠道菌Odoribacter和Bacteroides丰度均有明显下降。激素是MM治疗方案中一种常用的药物，与对照小鼠相比，接触地塞米松4周可导致小鼠肠道菌群组成发生变化，且这些小鼠体内产生的白细胞介素17（IL-17）更少，IL-17的产生取决于特定肠道微生物群相关的辅助性T细胞17（Th17）。一项关于MM患者进行自体造血干细胞移植的研究发现，肠道微生物的组成、丰度在移植后均可发生变化，而微生物组成、变化与移植后恶心、呕吐和粒细胞缺乏感染的发生率及严重程度相关。移植第7天粪便中Bacteroidetes丰度越高、患者的胃肠道症状则越轻；而Blautia和Ruminococcus的富集与较高的腹泻发生率和移植后恶心、呕吐相关。蛋白酶体抑制剂也是治疗MM的重要药物，多项研究发现了蛋白酶体抑制剂的胃肠道毒性，常表现为腹泻，患者肠道内可以检测到Clostridium difficile，而Clostridium difficile常与伪膜性肠炎有关，蛋白酶体抑制剂使用后的胃肠道毒性可能与肠道微生物群落的变化有关。上述研究提示，在接受治疗后MM患者肠道菌群组成、丰度可发生改变，但肠道微生物的变化是否与治疗后疗效的改善相关，目前尚不清楚。

肠道菌群影响MM发生、发展的可能机制

为了探究菌群与MM关联的机制，Calcinotto等使用VK*MYC小鼠模拟人MM，发现肠道菌Prevotellaheparinolytica可促进VK*MYC小鼠肠道中Th17的分化和对骨髓的迁移，Th17可产生IL-17，IL-17细胞可促进MM进展；VK*MYC小鼠缺乏IL-17时，骨髓瘤延迟出现；在冒烟型骨髓瘤患者中，IL-17水平增加预示着更快的疾病进展。给予VK*MYC小鼠IL-17、IL-17受体抗体干预，可延缓疾病的进程，提示肠道菌群可通过细胞因子影响MM的发生、发展。

除了细胞因子，代谢物也是肠道微生物发挥作用的重要方式。人体消化吸收的膳食营养被肠道微生物代谢，产生多种代谢物，这些代谢物通过胆汁或者其他途径返回肠道，进行进一步的代谢和（或）排泄。代谢物是微生物和宿主之间沟通的媒介，协调和支持宿主的病理生理反应，包括免疫、炎症、代谢等。在癌细胞中，代谢的改变可影响肿瘤生长和细胞增殖。MM不同发病阶段（MGUS、初诊MM、复发难治MM）的代谢组（肉碱、磷脂酰胆碱等）有很大差异。已有报道肠道微生物组成和代谢物通过影响骨髓微环境，从而调控骨髓瘤的发生。碳水化合物经过肠道菌群的代谢，最终形成多种发酵产物，其中包括短链脂肪酸，最常见的是丁酸、乙酸和丙酸。肠腔内的短链脂肪酸不仅可作为各种微生物及肠黏膜细胞的能量来源，还可减少炎症因子生成、抑制肿瘤细胞增殖。短链脂肪酸可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），下调核转录因子κB（NF-κB）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α），上调IL-10等。既往研究结果发现，癌细胞中存在HDAC过表达，HDAC抑制剂被用于治疗肿瘤。与MRD阳性患者的肠道菌群相比，MRD阴性患者肠道E hallii和F prausnitzii丰度增加；而进一步分析发现，F prausnitzii、E hallii可以产生短链脂肪酸，这些短链脂肪酸在为人体提供能量、参与人体抗炎过程中发挥重要作用。丁酸可下调Th17，而Th17与MM小鼠的发病有关。肠道细菌可以利用并代谢来源于内源及外源蛋白质的几种氨基酸，也可产生并为宿主提供氨基酸。有研究发现与正常人相比，产生短链脂肪酸的微生物如Anaerostipeshadrus、Clostridium butyricum及Clostridium saccharobutylicum在MM患者肠道内丰度较低，而Klebsiella和Streptococcus等氮循环微生物显著富集于MM患者肠道中。同时还发现差异丰度的微生物与宿主血清代谢物相关，提示肠道微生物与宿主代谢存在关联。进一步对MM小鼠进行粪便和单菌移植，最终发现宿主骨髓微环境中氨基酸异常、血尿素累积且进入肠道被利用致氮源循环微生物增殖；而氮循环微生物致使尿素降解、谷氨酰胺合成、且被宿主吸收，从而加速MM的进程。上述发现提示了短链脂肪酸、氨基酸等代谢物在连接肠道菌群和MM之间的重要桥梁作用，在MM发生、发展中都可能存在活跃的肠道-骨髓轴，值得进一步研究。

小结与展望

肠道菌群与MM的研究是宏基因组学的新兴领域，但仍处于起步阶段。鉴于肠道菌群及代谢物在骨髓瘤发生、发展中的重要作用，科学研究应该更注重探索肠道菌群的治疗潜能，对其作用机制及与MM的关系进行更深入的挖掘，为防治MM、克服耐药、调节免疫功能等提供新的理论基础和实验依据。尤其伴随着MM治疗已经进入免疫治疗时代，包括CD38单抗、CS1单抗、CAR-T免疫治疗等。免疫治疗对MM患者肠道菌群的影响、化疗之后MM患者肠道菌群的改变是否与免疫功能变化有关，均需更多开拓性的创新研究来证实。利用临床的样本库、数据库，对患者肠道菌群进行检测，结合患者临床特征及疗效和预后进行分析，并在细胞、动物层面进行验证，实现从临床到基础，再回到临床的全面深入研究体系。为发现MM新的发病机制、治疗MM新的可能靶点提供新策略。

参考文献

张菁, 杜鹃. 肠道菌群与多发性骨髓瘤相关研究进展 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(4) : 250-253. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20220211-00034.

排版编辑：Luna

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2022年06月14日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

肠道菌群与多发性骨髓瘤相关研究进展