为传递食管癌最新研究进展，全面提升食管癌诊疗水平，上海罗氏制药有限公司与良医汇共同搭建“罗享先锋-三星汇”专栏，是为中国食管癌专家提供探讨食管癌诊疗新策略、研究新方向的学术交流平台。栏目第二期中，天津医科大学肿瘤医院庞青松教授、浙江省肿瘤医院杜向慧教授、北京大学肿瘤医院余荣教授共同聚焦局部晚期食管癌的治疗，对目前标准治疗模式、策略优化探索和免疫时代的发展新方向做出深入阐述。
开场致辞
图1. 庞青松教授
会议伊始，庞青松教授致辞，感谢上海罗氏公司和良医汇提供的学术平台，本期“罗享先锋-三星汇”将就食管癌免疫治疗和放疗等综合治疗问题做出探讨，并隆重介绍两位讲者。
局晚期不可切除食管癌诊疗现状及思考
杜向慧教授全面回顾了局部晚期不可切除食管癌的标准治疗。食管或食管胃交界（GEJ）癌分为可切除和不可切除两种。中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐不可切除肿瘤主要包括T4b肿瘤累及心脏、大血管、气管、椎体或邻近腹腔器官；出现锁骨上淋巴结转移和远处转移；食管癌位于颈段或胸段距离环咽肌＜5 cm手术难度较大，首选根治性同步放化疗。
对于PS 0~1分不可切除局部晚期患者来说，CSCO指南的Ⅰ级推荐是根治性同步放化疗（1A类证据）。无法耐受的患者也可采用化疗+放疗（2A类证据），对于已经侵犯气管、大血管、椎体或心脏的T4b患者则推荐单纯化疗。不能耐受同步放化疗的患者，根治性放疗可作为Ⅱ级推荐（2A类证据）。对于PS 2分的患者，营养支持治疗和对症处理非常重要，治疗意愿强烈的患者可行化疗（2B类证据），梗阻明显的患者中，姑息性放疗为II级推荐（2B类证据）。而NCCN指南将不可切除局部晚期食管癌分为能够耐受放化疗和不能耐受放化疗，能够耐受放化疗的患者推荐根治性放化疗，不能耐受放化疗的患者推荐姑息性放疗或姑息/最佳支持治疗。
RTOG 8501研究是奠定同步化放疗标准治疗地位的里程碑式研究。T1-3N0-1M0患者随机接受单纯放疗或同步放化疗，结果显示同步放化疗组和单纯放疗组的3年总生存（OS）率分别是26% vs 0，22%的同步放化疗患者OS超过了8年。RTOG9405研究则探索了不同放疗剂量的疗效和毒性，结果显示64.8 Gy高剂量组并未延长生存，而且增加了毒性。ARTDECO研究中一组行区域照射50.4 Gy，另一组在区域照射的基础上局部加量61.6 Gy，结果显示加量并不显著增加局部控制率。
PRODIGE5/ACCORD17研究则回答了放疗剂量相同的情况下，不同化疗方案是否存在疗效区别的问题。患者1：1随机接受放疗+FOLFOX方案化疗和放疗+经典PF方案化疗，结果显示两组的中位无进展生存期（PFS）、中位OS和3年OS率没有显著差异。两组3~4级不良事件发生率类似。ESO-shanghai研究是一项中国多中心前瞻性随机Ⅲ期研究，旨在评价紫杉醇+5-FU（TF）方案对比FP方案联合放疗治疗局部晚期食管癌患者的疗效。TF方案没有延长OS和PFS，方案的差异在于毒性特征不同。
在免疫治疗前时代，根治性同步放化疗是不可手术局部晚期食管癌的标准治疗，5年OS率徘徊在20%~30%。尽管对于放疗剂量、化疗方案等进行了诸多探索，但是整体复发率较高，需要采用更积极的治疗手段提高疗效。随着靶向和免疫治疗时代的到来，食管癌靶向和免疫治疗如火如荼。目前局部晚期不可切除食管癌策略探索方向包括治疗时机、放疗剂量和分割方式、化疗剂量和方案以及新型联合治疗模式。
局晚期不可切除食管鳞癌的未来研究方向
余荣教授梳理了局部晚期食管癌新型联合治疗模式和发展方向。目前同步放化疗是局部晚期不可切除食管癌的标准治疗方式，但是远期OS率达到瓶颈，仅为30%左右，局部复发率居高不下，而靶向免疫时代的到来为进一步改善疗效提供了机会。
同步放化疗和靶向治疗联合方面，一项Ⅱ期研究对比了同步放化疗联合或者不联合尼妥珠单抗治疗不可切除局部晚期食管癌的疗效，主要研究终点是内镜下完全缓解（eCR）。结果显示尼妥珠单抗的加入使OS从11.54个月提高到15.88个月，eCR率从33.3%提高到47.2%，表明同步放化疗联合尼妥珠单抗可带来获益，但还需要更多数据支持。
同步放化疗联合免疫治疗领域中，一项同步放化疗后卡瑞利珠单抗巩固治疗的研究显示疾病控制率（DCR）88.9%，该联合方案具有潜力。后续开展了一系列Ⅲ期研究，包括RATIONALE311、ESCORT-CRT、KUNLUN、KEYNOTE-975等，均是在放化疗期间联合免疫治疗，之后行免疫巩固治疗。
SKYSCRAPER-07研究则是免疫序贯设计，采用单免疫组、双免疫组和对照组，双免疫组包括PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和TIGIT抑制剂Tiragolumab。TIGIT和CD226是一对PVR共受体，其中TIGIT为抑制性受体，TIGIT抑制剂通过阻断TIGIT和受体结合而阻断TIGIT介导的T细胞抑制，从而重新激活抗肿瘤免疫应答。食管癌中TIGIT表达水平较高，提示食管癌中抗TIGIT药物可能具有作用。在食管癌患者中进行的Ib期研究中，Tiragolumab联合阿替利珠单抗在晚期食管癌的后线治疗中客观缓解率（ORR）达到28%，而之前食管癌免疫单药二线治疗Ⅲ期研究中ORR均为20%左右。在非小细胞肺癌患者中进行的CITYSCAPE研究显示，在全人群中，双免疫联合较阿替利珠单抗单药具有更优表现，双免疫和单免疫组的ORR分别是37%和21%，PD-L1 TPS≥50%的患者中，两组ORR分别是66%和24%，双免疫联合表现出更好的疗效。SKYSCRAPER-07研究入组不可切除局晚期食管癌患者，根治性同步放化疗后无疾病进展的患者随机分为Tiragolumab+阿替利珠单抗治疗组、阿替利珠单抗治疗组和安慰剂对照组，主要研究终点是PFS和OS，研究正在进行中。局部晚期食管癌联合免疫治疗包括序贯、巩固、诱导等不同模式，期待更多数据公布揭晓最佳治疗方案。
大咖论道
免疫时代下放化疗与免疫联合的最佳治疗策略
杜向慧教授：CheckMate 577研究是放化疗及手术后免疫辅助治疗的研究，研究取得了成功，无病生存期（DFS）获得了有临床意义的改善。目前开展的放化疗联合免疫的研究总体来说安全性良好，疗效值得期待。因为同步放化疗本身毒性较大，特别是对于中国患者来说，因此同步放化疗联合免疫治疗需要注意患者选择，综合考虑安全性和患者的生存获益。
庞青松教授：目前来看放化疗与免疫同步或序贯治疗都是可以采用的治疗策略。序贯治疗安全性更优，而同步治疗的数据可能将于近期揭晓。对于任何一种疗法，安全性确实都是首先要考虑的问题。
免疫联合放化疗方案中单免vs双免
庞青松教授：食管癌中CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂的双免疫研究已经开展，最终结果显示化疗联合免疫更具优势。SKYSCRAPER-07研究是新型双免TIGIT抑制剂和PD-L1抑制剂的联合，研究设计思路独特，在同步放化疗标准治疗后采用强化免疫巩固治疗，结果令人期待。目前我们中心入组10余例患者，没有严重不良事件发生，期待开拓出安全有效的方案，增添更多治疗选择。
杜向慧教授：双免方案会显著增加毒性吗？是否需要调整化疗剂量？
庞青松教授：SKYSCRAPER-07研究是在同步放化疗之后使用双免疫巩固阶段，有不同化疗方案可以选择，从目前入组患者情况看，前期放化疗整体耐受性可接受。
免疫联合放化疗的转化潜力
余荣教授：首先需要明确局部晚期食管癌不可切除的原因。T4b肿瘤经过良好的局部处理后，有望转化为可手术，但是如果是全身多发转移等情况则不一定有转化机会。此外放化疗是免疫治疗出现之前的标准治疗模式，放疗是局部治疗手段，化疗是全身治疗手段，在免疫治疗出现后，放疗联合免疫的“去化疗”方案是否可行也值得研究。
庞青松教授：前期进行过放疗联合免疫的研究，主要入组无法耐受或拒绝同步放化疗的患者。患者总体一般状况欠佳，所以生存获益有限，中位PFS 1年余，但是有部分长生存患者，通过JCOG1109研究也可以看出部分患者可获益于加强化疗方案，部分患者通过单纯放疗即可治愈，而部分患者获益于免疫治疗，各种疗法的最佳患者选择还需要一个探索过程。
余荣教授：如果患者接受化疗联合免疫疗效良好，有望达到完全缓解（CR）时，是否可以等待观察，或者把手术作为将来的挽救性手段？
庞青松教授：确实联合免疫治疗已经可以达到较高的病理完全缓解（pCR）率，此类患者是否需要手术切除是一个值得研究的问题。
杜向慧教授：疗效是一个方面，患者生活质量也需要考虑，达到CR的患者等待观察是一种需要探索的策略。
免疫联合放化疗中患者获益最大化及安全性的平衡
庞青松教授：我们一直在强调疗效和安全性的平衡，两个指标中安全性居首，需要在安全性有保障的前提下进行效益最大化。放疗、化疗、免疫治疗的时机、强度、剂量等是多种方法综合应用、相互协调的问题，也是相互适应的问题。放疗技术的改进带来的获益增量有限，特定患者的筛选依旧是重要问题。联合治疗中，应避免毒副反应的叠加，如肺炎、甲低等放疗、免疫共同的不良事件发生。出于安全性考量，放疗逐渐向低剂量、小范围做出改变。化疗药物的获益同样有限。目前最大的推动力来自免疫治疗，但是免疫治疗的时机、药物、单免还是双免的选择还是需要更多证据、更多指标来确定更好的治疗方法。
杜向慧教授：同意庞教授的看法，部分患者从免疫联合放化疗中具有较大获益且安全性良好，需要结合多种因素个体化选择患者。对于安全性需要更加重视。
第二期“罗享先锋-三星汇”中，3位专家对局部晚期不可切除食管癌的标准治疗模式和探索历程进行全面梳理，对免疫治疗时代到来后治疗模式的发展趋势和方向做出预测，为局部晚期食管癌的临床实践和发展轨迹提供了极具价值的参考。“罗享先锋-三星汇”将继续邀请业界大咖探讨临床热点问题，分享重要经验，敬请关注。
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