2022年6月10日，国家药品监督管理局发布药品批准证明文件待领取信息[1]，正式批准戈沙妥珠单抗（拓达维®）上市申请，获批适应症为：用于接受过至少2种系统治疗（其中至少1种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者（批准文号：国药准字SJ20220015，签发日期：2022年6月7日）。
戈沙妥珠单抗作为全球首个靶向人类滋养细胞表面抗原Trop-2的新型抗体缀合药物，于2020年4月在美国获批晚期三阴性乳腺癌适应症，是美国第一个批准用于复发性或难治性三阴性乳腺癌的抗体缀合药物，也是美国第一个批准的靶向Trop-2抗体缀合药物。在中国，云顶新耀于2021年5月递交了戈沙妥珠单抗治疗晚期三阴性乳腺癌的上市申请，并被纳入优先审评审批程序。近日，戈沙妥珠单抗成功获批晚期三阴性乳腺癌二线治疗适应症的好消息传来，表明中国乳腺癌治疗领域又添新的治疗武器，晚期三阴性乳腺癌患者即将迎来新的治疗希望！
挑战中窥见希望
“照亮”三阴性乳腺癌患者生命之路
三阴性乳腺癌大约占全部乳腺癌的15%～20%，是乳腺癌预后最差的分子亚型。虽然目前晚期乳腺癌整体难以治愈，但是与激素受体阳性和人类表皮生长因子受体HER2阳性亚型相比，三阴性乳腺癌治疗面临着更多挑战。由于其侵袭性强、肿瘤进展快等生物学行为特征，临床治疗相对棘手，目前尚存在较大未满足的治疗需求。
抗体缀合药物将有生物活性的若干小分子药物通过连接子与大分子单克隆抗体缀合，从而精准定位肿瘤细胞，释放高效细胞毒性小分子药物。相较于其他化疗药物，抗体缀合药物通过抗原与抗体特异性结合的方式大大提高了给药特异性，并减少了对正常细胞的毒副作用。近年来，抗体缀合药物在乳腺癌治疗领域得到积极探索，并取得显著成绩，但是提及抗体缀合药物治疗乳腺癌，人们更多地想到HER2靶点的抗体缀合药物。随着新药研发推进，我们兴奋地看到靶向Trop-2抗体缀合药物的治疗价值。
Trop-2是过表达于乳腺癌和转移性尿路上皮癌等多种上皮肿瘤的细胞表面蛋白质，其高表达与患者的复发率高和生存率低相关。戈沙妥珠单抗作为首个靶向Trop-2的抗体缀合药物诞生，由靶向Trop-2抗原的人源化免疫球蛋白G1抗体与化疗药物伊立替康（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）代谢活性产物SN-38缀合而成。戈沙妥珠单抗的问世，成为晚期三阴性乳腺癌治疗挑战中的一道“亮光”，“照亮”了众多晚期三阴性乳腺癌患者的生命之路。
从循证到指南
凭出色表现“迈入”中国临床实践
无论是循证证据还是指南推荐、国外应用还是国内探索，戈沙妥珠单抗在晚期三阴性乳腺癌治疗领域均取得了优秀的成绩。在Ⅰb～Ⅱ期篮式试验IMMU-132-01研究[2,3]中，戈沙妥珠单抗用于晚期三阴性乳腺癌患者后线治疗就显示了良好的抗肿瘤活性，客观缓解率达33.3%，中位无进展生存达5.6个月，中位总生存超过1年，达13.0个月，该结果为后续国际多中心Ⅲ期随机对照研究的开展奠定了基础。
在ASCENT研究[4,5]中，对于既往接受中位四线化疗的晚期三阴性乳腺癌无脑转移患者，戈沙妥珠单抗治疗组235例患者与医师选择化疗组（卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨、吉西他滨）233例患者相比，中位无进展生存（5.6个月比1.7个月，风险比：0.39，P＜0.0001）和总生存（12.1个月比6.7个月，风险比：0.48，P＜0.0001）显著延长，进展死亡风险和总死亡风险分别减少61%和52%，且不同亚组（包括医师选择化疗）无进展生存获益都有统计学意义；同时大幅提高了客观缓解率（35%比5%），延长了中位缓解持续时间（6.3个月比3.6个月）。在全部意向治疗人群中，戈沙妥珠单抗组的无进展生存和总生存同样显著延长，中位四线治疗患者中位无进展生存达4.8个月，达一线化疗水平。
为了进一步证实戈沙妥珠单抗对中国晚期三阴性乳腺癌患者的疗效和安全性，国内学者开展了相应的注册研究EVER-132-001[6,7]，也显示了优异的疗效和可靠安全性，经独立评审委员会评估的戈沙妥珠单抗组客观缓解率为38.8%，验证了中国患者同样可对戈沙妥珠单抗治疗获益。
基于充分且有力的临床证据，戈沙妥珠单抗已被纳入中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2021年版，并将其作为晚期三阴性乳腺癌的治疗选择。中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2022年版也将戈沙妥珠单抗新增为晚期三阴性乳腺癌紫杉类治疗失败患者的Ⅱ级推荐治疗。并且，后续随着其可及性的提高，推荐级别也有望进一步提升。
无论是获得指南推荐，还是成功获批国家药品监督管理局二线适应症，均预示着戈沙妥珠单抗从治疗理念上为三阴性乳腺癌打开了全新的大门，戈沙妥珠单抗凭出色表现“迈入”中国临床实践。
晚期三阴性乳腺癌治疗新格局开启
Trop-2抗体缀合药物探索之路未来可期
戈沙妥珠单抗由高度特异性靶向Trop-2的人源化单克隆抗体hRS7、独特强效的细胞毒药物SN-38、可裂解连接子C2LA构成。SN-38活性是伊立替康的100～1000倍。此外，戈沙妥珠单抗的药物抗体比高达8∶1（平均7.6∶1），可诱导强旁观者效应[8]。ASCENT研究生物标志物分析也证实，无论患者Trop-2表达水平如何，均可对戈沙妥珠单抗治疗获益[9]。
戈沙妥珠单抗已在晚期三阴性乳腺癌二线及后线治疗取得了成功和突破，基于其独特的机制优势，其在晚期三阴性乳腺癌一线治疗研究（ASCENT-03[10]、ASCENT-04[11]、Saci-IO TNBC[12]、Morpheus-TNBC[13]等）、早期三阴性乳腺癌新辅助或辅助治疗研究（NeoSTAR[14]、SASCIA[15]等）的探索也在积极推进，与不同药物的联合也值得尝试。值得一提的是，Trop-2不仅高表达于三阴性乳腺癌，对其他分子亚型如激素受体阳性乳腺癌也有良好的探索空间，尤其是标准内分泌治疗失败的患者。2022年6月5日，美国临床肿瘤学会（ASCO）第58届年会公布的TROPiCS-02研究[16]显示，对于激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌后线治疗患者，戈沙妥珠单抗与医师选择化疗相比，进展死亡风险减少34%，1年无进展生存率显著提高（21%比7%），且亚组分析显示戈沙妥珠单抗对不同患者的疗效稳定；总生存首次中期分析显示出改善趋势，由于目前只有约一半的总生存事件，数据仍未成熟，有待进一步随访；耐受性良好。该结果提示戈沙妥珠单抗可作为激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌多线治疗患者的潜在治疗选择。
除乳腺癌外，数据显示很多其他瘤种也都有相当比例的Trop-2蛋白过表达[17-19]，为戈沙妥珠单抗未来对更多瘤种进行广泛的探索和应用奠定了基础。总之，戈沙妥珠单抗在肿瘤治疗领域的临床前景未来可期，让我们共同期待该药物能够惠及更多肿瘤患者。
1.国家药品监督管理局. 2022年6月10日药品批准证明文件待领取信息发布. www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220610083017154.html
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7.云顶新耀与吉利德科学联合公布在中国转移性三阴性乳腺癌患者中开展的戈沙妥珠单抗2b期研究达到总体缓解率的主要终点. www.everestmedicines.com/CN/News_detail.aspx?nid=432
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