肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期讲解非小细胞肺癌免疫跨线治疗的探索。
跨线治疗：当一线治疗失败之后，不更换二线治疗免疫治疗，将化疗方案进行更改；或者即使不用化疗，将免疫治疗继续延长，观察患者是否能获益。
免疫跨线治疗（TBP）研究背景
对于一部分高表达的TMB，曾经认为可以用双免治疗，但是目前 TMB慢慢的淡出肿瘤治疗的视野。
CSCO对于非鳞癌PD-L1 TPS ≥50%的患者推荐考虑单用治疗，对于没有检测或者PD-L1 TPS≤50%的患者考虑联用治疗。
鳞癌同上。
跨线治疗的基础是什么？为什么会想到跨线治疗？
如图所示是免疫治疗的评估疗效，免疫治疗和传统治疗不太一样，因为它存在两种特殊的进展。
一种是Hyperprogression即超进展，另一种是假进展。
假进展的发展趋势可以是增大—缩小，亦或是稳定—持续缩小，总体随着时间延长，有炎症细胞的浸润。炎症恢复之后就会体现出假进展然而是真缩小的情况。
其中针对SD、PR、CR，免疫治疗的疗效和传统治疗一样。针对快速超进展患者，需要考虑是否继续应用免疫治疗，因为免疫诱发进展加速，针对假进展可以考虑继续应用。
如何确定是否继续应用免疫治疗？当发现免疫跨线时可以考虑进展的速度，或者选择过几周再进行一次评估。
图示为跨线治疗研究背景。
当真正的疾病进展之后考虑是否继续用免疫治疗或者转向其他治疗，需要排除假进展或称之为不确定进展即IUPD（unconfirmed PD），确定疾病进展称之为ICPD（confirmed PD）。
如果临床稳定，可以继续使用免疫治疗；如果临床进展，可以考虑更换其他治疗方案。
临床研究中的TBP
图示为POPLAR和OAK标准二线治疗研究，即非小细胞肺癌。
研究中包含二线治疗中两个PD-L1药物，Atezo对比多西他赛。
POPLAR/OAK研究如图所示接近一半的患者PD-L1表达呈阴性，总生存期可能在研究设计中进行了分层，包括年龄、性别、PD-L1表达、.靶向突变 ECOG评分、既往经过几线治疗等。
其中腺癌患者占75%，鳞癌患者占25%，均至少接受过二线或三线的治疗。
POPLAR Ⅱ期研究中当肿瘤进展之后，患者继续应用PD-L1治疗可以获益，因是二线数据，Median OS是12.6个月对比9.7个月。
图示OAK研究中Median OS是13.3个月对比9.8个月。免疫治疗大纲中总体生存数据大概在12个月到13个月，化疗生存数据为将近10个月，基本比较一致。
针对PD-L1 TPS≥50%的这部分病人延长免疫治疗的实用。进展之后如果临床有获益，继续应用免疫治疗的OS能达到20.5个月，对照组仍然是9.7个月。针对PD-L1 TPS≤1%这部分病人的OS是11.8月对比8.9个月。
延长治疗无论PD-L1 TPS≥50%和PD-L1 TPS≤1%阴性均有获益，而PD-L1 TPS≥50%获益更明显。
OAK研究与POPLAR研究是同样的结果，延长免疫治疗可以带来生存获益。
如图所示7%的患者靶病灶后出现持续的缓解；49%的患者疾病稳定。
针对PD-L1各个表达亚组的结果得出：进展之后肿瘤还会有缩小或稳定。即相当于假进展的表现，后续若临床也获益还可以持续应用免疫治疗，即所谓的跨线治疗。
肿瘤进展之后PD-L1的治疗并不增加安全性风险，不良事件和总体不良事件报道相差无几。
综上无论POPLAR研究还是OAK研究，延长免疫治疗的使用均可以带来临床获益，因此不能用传统的racist来评估，但目前并没有特别好的标准可以用于评估，第一次跨线继续使用TBP是可获益的。
真实世界研究中的TBP
真实世界回顾研究1:
共纳入125例应用2015年到2019年的患者，考虑这些病人接受免疫治疗单药或免疫联合治疗之后，疾病的进一步进展。
疾病进展之后这部分患者，继续使用IBP（免疫跨线）至少6个周期，没有进展这部分患者也继续使用免疫治疗至少6个周期，研究结果看OS和PFS是否有差异。
图中红色表示没有继续应用免疫治疗组，蓝色代表继续应用免疫治疗组。
如图所示继续应用免疫治疗组的OS是26.6个月，没有继续使用免疫治疗的交叉组是9.5个月，因此OS是升高的。跨线之后的PFS是8.9个月对比4.1个月。
由于该研究是单中心病例来源，故影响因素较多是回顾性研究，因此结果会有偏移。
韩国真实世界研究2：
共纳入134例患者，其中67名患者接受跨线治疗，相较于没有接受跨线治疗的患者基线特征存在一定偏移。
虽然接受免疫治疗的患者中，肿瘤控制的效果和体能状态都比较好，但即使调整偏移状态，跨线治疗仍是生存的独立预测因子，因此跨线治疗也有存在的意义。
美国多中心数据分析真实世界研究3：
共纳入4223例患者，其中没有跨线治疗组的患者中位治疗时间是2.8个月，跨线治疗组的患者中位治疗时间是9.1个月。通过校正基线特征的不同，OS仍有获益，如图所示差值是11.5个月对比7.5个月，因此包含更大样本的真实世界研究中仍然支持免疫治疗的跨线使用。
浙江省肿瘤医院真实世界研究4：
共纳入208例患者，研究者认为接受免疫治疗之后，跨线治疗并没有改善患者的预后。
但进行亚组分析当患者进展时，会分为局部进展和全身进展。与靶向药物理念类似，分为快速进展，局部进展和缓慢进展。
寡进展相当于靶向治疗里的局部进展，这部分115名患者引入局部治疗可以获得较好的预后，并不局限于肺癌。局部治疗应强调在缓慢进展时即肿瘤疗效最佳时。同时美国的研究也印证了放疗可以增加远隔效应，激发新抗原促进炎症环境，T细胞的活化机制共同产生协同作用。
如图所示，红色表示免疫治疗，紫色表示局部治疗，二者均未应用免疫治疗；绿色表示免疫治疗加抗血管生成治疗，但因为化疗加抗血管治疗的患者耐受性并不好，因此不如应用局部治疗的患者效果好。最差的是仅用局部治疗组，因没有全身治疗的覆盖。
真实世界研究5：
在跨线治疗中，无论是使用原来的药物，或者使用新型免疫治疗药物均获得持续获益。
PFS从4个月发展到8个月。
真实世界研究5：
不同类别的免疫治疗在初始一线治疗时，有效率均在30%~50%之间；二线治疗在换用抗PD-1或抗PD-L1时，有效率大概在5%~10%，即使存在更好的结果，PFS仅2~3个月。
在跨线治疗之后，免疫治疗药物可以更换。
免疫治疗、跨线治疗是否真的可带来长久获益？
日本单中心真实世界研究6：
共纳入144例患者，纳武利尤单抗（nivolumb）二线治疗晚期肺小细胞肺癌。其中28名患者进展之后继续应用；46例患者采用其他抗肿瘤的治疗。
如图所示跨线使用免疫治疗的患者和采用其他抗肿瘤治疗的患者生存进展没有差异，首次进展没有新病灶的患者跨线治疗效果更好，原有病灶增大的病人效果更好。
跨线治疗后免疫治疗的不良反应是相当的，总体没有新病灶的患者和有新病灶的患者之间的生存率是12.6个月对比9.3个月。
真实世界研究7：
PD-L1 TPS≥50%这部分患者在进展之后一部分进行化疗，另一部分继续应用跨线治疗，两者之间的OS没有明显的差异，是8.1个月对比6.9个月。
似乎免疫治疗组的OS有些延长，但没有做出统计的差异，或许是例数少的原因，选择PD-L1≥50%这部分患者，而不是全体人群，存在特殊性。
图示为非小细胞肺癌临床研究汇总分析。
并不是所有患者都可以从跨线治疗中获益，535名二线治疗患者中，121名接受跨线治疗，其他患者接受多西他赛治疗，患者之间的基线特征总体没有明显差异。
综上几乎所有研究中，既存在阳性结果，也存在阴性结果。阴性结果中有一些亚组是获益的，研究汇总的总体人群中可以看出，结果并不是有差异的结果，因此是否可以精选哪些患者能从跨线治疗中获益，或许将来基因特征或者临床特征能告诉我们结果，但前提是需要大样本的前瞻性临床研究设计。
总结
1）跨线治疗可以为晚期非小细胞肺癌带来生存获益，但由于一些回顾性研究或者各个中心的结果不一致，因此还需要更多大型的前瞻性研究验证，目前这样的研究也正在进行。
2）跨线治疗的安全性并没有新的增加，长期应用免疫治疗的患者并没有增加不良反应。
3）由于各类因素影响，判断患者是否需要应用免疫治疗可以观察初始治疗时患者对免疫治疗的反应；免疫治疗是否能联合其他局部治疗；有无新发病灶等来进行判断。对于一些类似脑转移的患者，个人认为不建议应用。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：非小细胞肺癌免疫跨线治疗的探索（第三十三讲）
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