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【JCO】ISS分期第二次修订！R2-ISS能更好的对NDMM预后分层

2022年05月26日

整理：月下荷花

来源：肿瘤资讯

摘要：欧洲骨髓瘤网络（EMN）通过对大型研究中新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的数据的收集随访，对现有的预后系统R-ISS进行了第二次修订（R2-ISS），以进一步改善风险分层。研究表明，R2-ISS是一种简单的预后分层方法，具有更好的预后分层能力，其基线标志物简单且广泛可用，并可兼容新的预后变量。

研究背景

多发性骨髓瘤（MM）的预后变化较大，2015年修订的国际分期系统（R-ISS）以广泛可用的生物标志物为基础，用于NDMM的标准风险分层。R-ISS综合了ISS（β2微球蛋白和血清白蛋白反映肿瘤负荷和肾功能）、FISH检测的高危染色体异常（CA）[del（17p）、t（4；14）（p16；q32）或t（14；16）（q32；q23）]和血乳酸脱氢酶（LDH），确定了三组不同预后患者：R-ISS I包括ISS I不伴高危CA和高LDH；R-ISS III包括ISS III伴高危CA或高LDH；R-ISS II，包括所有其他组合。中位随访46个月，中位总生存（OS）R-ISS I、R-ISS II和R-ISS III分别为未达到（NR）、83个月和43个月。

R-ISS的主要局限是62%患者分作中危（R-ISS II），但实际上R-ISS II可能包括了不同进展/死亡风险的患者。最近证明，R-ISS中未包括的gain（1q）（3个1q拷贝）或扩增（≥4个1q拷贝）是NDMM的独立不良预后因素。R-ISS认为检测到del（17p）、t（4；14）或t（14；16）中的任一，就认为存在高危CA，而新数据表明，>1个高危CA可预测更差预后。

研究方法

收集了16项临床研究中10，843例NDMM数据，根据最能预测PFS和OS的疾病基线特征开发并验证了新的评分系统R2-ISS。

研究结果

训练集中（N=7，072），中位随访75个月、ISS、del（17p）、LDH、t（4；14）和1q+对PFS和OS影响最大。这些变量存在于2，226例患者中，根据其对OS影响（ISS-III 1.5、ISS-II 1、del（17p）1、高LDH1和1q+ 0.5），为每个风险特征赋值。根据总分将患者分为四组：低危（[R2-ISS]-I，19.2%，0分）、低-中危（II，30.8%，0.5-1分）、中-高危（III，41.2%，1.5-2.5分）、高危（IV，8.8%，3-5分），四组的中位OS分别为NR、109.2、68.5和37.9个月，中位PFS分别为68、45.5、30.2和19.9个月。独立验证集验证了该评分（N=3，771，其中1，214人有计算R2-ISS的完整数据）（图1）。

图1 R2-ISS分层的NDMM的生存结果（A）训练集的OS；（B）验证集的OS；（C）；训练集的PFS；（D）验证集的PFS

讨论

这项研究将广泛可用的预后工具，如ISS、LDH和FISH（del（17p）、t（4；14）和1q+）结合定义了一个新的NDMM预后分层评分工具。与R-ISS相比，R2-ISS纳入了1q+，其累计评分方法考虑了多种CA共存的预后意义。

1q+在NDMM中很常见，约40%患者有此改变，虽然这项分析中纳入的许多早期研究缺少该变量，但对有该数据患者（训练集2，770例）的多变量分析明确证实了其对NDMM的预后作用。验证集的CA分析显示有一定比例患者具有此改变，并验证了R2-ISS评分。

这项分析中，R-ISS中的t（14；16）预测OS的作用显著，但预测PFS的作用不显著，因此未纳入R2-ISS评分。尽管t（14；16）具有重要的生物学意义，但很罕见，通常与其他不良预后因素共同存在。正如本研究和其他分析所示，它本身可能不是高危疾病的标志物。

与R-ISS相比，R2-ISS在独立队列中得到验证，而且更长随访时间（75.5和46个月）使这项研究能够更好地分析OS。R2-ISS评分能很好的识别四组预后不同的患者，而R-ISS只能分出三组。R2-ISS I（19.2%）与II（30.8%）占NDMM总数50%，III（41.2%）和IV（8.8%）占其余50%。这一点很重要，因为R-ISS低危或高危人群太少，致使大型研究中无法亚组分析。使用R2-ISS，NDMM可以分成二部分（I-II和III-IV）进行亚组分析，并分层设计治疗方法。这项研究的局限性是，适合移植患者较不适合移植患者更具代表性，不适合移植患者，除了疾病特异性生物标志物外，患者特异性生物标志物也非常重要，应结合R2-ISS明确患者身体状态评分对预后的影响。

与R-ISS相比，R2-ISS的优势在于新的预后因素出现时，很容易纳入新的预后因素进行更新。目前尚未纳入的许多其他因素（如循环浆细胞、TP53突变、1P32缺失、lambda轻链易位、髓外疾病、Myc异常调节）也与不良预后独立相关，未来有可能纳入基线风险分层。此外，1q+病例中1q三个拷贝与1q四个拷贝的区别也可能进一步改善风险分层。R2-ISS的缺陷是没有考虑具有潜在预后影响的分子数据。

R2-ISS还需要长期随访并在大队列患者中评估以进一步改善。还要了解风险因素间的相互作用在预测不良预后方面是否不仅是相加，是否还有协同作用。将R2-ISS和MRD结合，可以实施依据风险和MRD进行治疗选择的策略。需要探讨复发难治性MM中R2-ISS评分的作用。

参考文献

D'Agostino M, Cairns DA, Lahuerta JJ, et al. Second Revision of the International Staging System (R2-ISS) for Overall Survival in Multiple Myeloma: A European Myeloma Network (EMN) Report Within the HARMONY Project . J Clin Oncol. 2022;JCO2102614. doi:10.1200/JCO.21.02614

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna