肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期讲解局限期小细胞肺癌的规范化治疗及研究进展。
局限期小细胞肺癌概述
小细胞肺癌既可以按照美国退伍军人的两分法也可以依据T、N、M分期进行分类。
按照美国退伍军人两分法进行分期，可以分为局限期和广泛期，局限期和广泛期的定义在于是不是能纳入在一个放射治疗野内。
如果肿瘤过大或肺内结节多发，并不能耐受到一个放疗野内也可以称之为广泛期，即使在T、N、M分期中是Ⅲ期，比如肿瘤大于5公分；小细胞肺癌的广泛期即超过一个放射野内，哪怕在一个胸腔内，但存在胸腔积液或心包积液，都称之为广泛期。
小细胞肺癌的诊断方法可以选用常规CT，经济条件允许也可选用PET-CT，PET-CT能观察到一些CT看不到的隐藏病灶。
选用普通腹部、盆腔增强CT同时应该加入头部核磁增强，包括骨显像，可以评估常见肺癌的转移部位。
小细胞肺癌，顾名思义细胞直径较小，小于三个静止期的淋巴细胞。同时由于细胞核里大量的DNA复制很快，因此需要大量的遗传物质。
非小细胞肺癌倍增时间大概在三十几天，小细胞肺癌的倍增时间是16天，肿瘤细胞包浆少或者是裸核，由于增长速度快，因此坏死明显且常见。
免疫组化区别小细胞腺癌和鳞癌：常见小细胞肺癌标志物是CD56、Syn、CgA、TTF-1、CK、Ki67，现在主要是TTF-1和CK；鳞癌标记物是P40，CK5/6等，被写入NCCN指南。
血清的肿瘤学标记物：胃泌素释放肽前体和神经元特异性烯醇化酶是SCLC诊断以及治疗效果监测的重要标记物，烯醇化酶、 NSE，灵敏度都比较高，但不是绝对。
ProGRP在治疗前后的改变更能体现出临床实际状态，NSE的治疗前水平是更好的预后因子。
局限期小细胞肺癌的治疗现状
局限期小细胞肺癌最早的是T1-2N0这部分一期的患者。
对于非小细胞肺癌治疗还存在一定的偏向不积极，而对于小细胞肺癌治疗是非常积极的。
即使对于这部分患者意外进行了手术，或者通过全身检查发现病灶没有转移，即使穿刺结果是小细胞肺癌，依然可以进行手术。
对于术后淋巴结不同的情况，辅以纵膈淋巴结放疗，选择的化疗方案和小细胞肺癌的化疗方案晚期是一致的，即依托泊苷+铂类。
对于这部分进行过手术的小细胞肺癌患者，术后还是应该进行辅助化疗。
如图所示，进行辅助化疗和不进行辅助化疗的两条曲线是明显分开的，没有任何的交叉。同样手术之后辅助化疗也比标准的分期更深一点，这部分进行同步放化疗的患者要好。
因此对于早期的这部分患者，标准治疗方案是进行手术治疗，联合术后的辅助化疗。
淋巴结阳性的这部分患者，会根据N0、N1、N2分期进行术后辅助放疗，我们称之为PORT。
对于术后的辅助放疗，总体是不获益的，放疗比不放疗还差。图示的亚组分析可以看到对于N0的这部分患者，放疗组比不放疗组更差；对于N1这部分有轻微获益，但是没有达到统计学差异；对于N2患者5年总体生存率显著提高，分别是30%对比18%。因此NCCN和中国CSCO指南都推荐术后N2的这部分患者接受术后的辅助放疗。
从手术原则看，由于1~2a期的患者不到5%，应该进行术前PET-CT。国外有纵膈镜检查，国内纵膈镜开展并不广泛，排除隐秘的淋巴结转移，术式应选择标准肺叶切除，而不是其他的肺段或者亚肺段的切除。同时联合纵膈淋巴结清扫。
对于术后没有淋巴结转移的N0患者，单纯辅助化疗就足够；对于N1的患者，依据患者情况可以进行综合放疗；对于N2或者N3的淋巴结转移的患者，辅助化疗之外一定要应用综合放疗，辅助化疗的方案选择是依托泊苷联合铂类。
如果T1-2N0这部分早期病人不愿意进行手术，或者身体的条件不适合手术怎么办？
由于小细胞肺癌患者中抽烟的比例较高，因此他的肺功能并不太好，而且多半是高龄的患者。因此次选方案是SBRT，之后进行化疗；另一个选择是化疗，加同步或序贯放疗。
如图所示，接受SABR治疗的这部分患者可以得到很好的生存。
总体的生存率OS是17.8个月，同步放化疗的Ⅲ期的患者的生存率OS大概在25到30个月，由于没有做手术，OS会稍微差一点。
但是之后应用化疗组对比不应用化疗组，OS是31个月比14.3个月，PFS是6.3个月比9个月。因此通过SBRT治疗后接受化疗，OS水平和接受手术的患者是相当的。
图示为日本SABR研究，术后有长期随访。远处转移、淋巴结转移和局部的复发率分别是47%、28%和14%。
超过T1-2N0即分期更晚的这部分患者，可以依据患者的体力评分进行相应治疗。
对于分期晚的患者，标准的治疗方式应该是同步放化疗。
如图所示可两年的同步放化疗的生存率是54.4%，就像上文中提到的Ⅲ期这部分患者和Ⅱb期患者，5年平均生存期应该是25~30个月，比较符合两年的生存率54.4%，实际5年生存率可以达到25%，平均生存期在25~30个月之间。
同样可以看到，放化疗开始时间在放疗结束后，小于30天是独立的危险因素。
放疗时机来看加拿大的JCOG9104研究。该研究对比了在第一个周期立刻开始进行放疗和化疗4个周期延迟进行放疗，结果统计学的生存上是有明显差异的。因此局限性非小细胞肺癌的同步放化疗应该越早越好。
存在一种情况是小细胞肺癌对于化疗的效果非常好，因此肿瘤会快速退缩，如果在第一个周期进行放疗野的划定，可能会由于缩瘤太好，造成一部分正常的组织受到影响，因此有时会选择第二个周期开始化疗，但是能否延长到第三个周期？
2012年ASCO指南做了一个小规模的报道，如图所示总体的 OS相差不多，因此普遍认为小细胞肺癌的化疗最迟不能超过第三个周期开始，之前有研究提出如果在第四个周期再开始化疗，OS就会有显著性差异。
第三个周期开始化疗中性粒细胞发热，食管炎的比例更低，放疗野的范围可能会控制的更合适。
同样假设先进行化疗诱导之后再进行同步放化疗和序贯放化疗，如图所示诱导之后，同步放化疗依然可以改善患者的PFS和OS，因此同步放化疗是一个根本。
对于肿瘤靶区的勾勒，图中可以看到无论是按照化疗之后的肿瘤体积进行勾勒，还是按照化疗前的肿瘤体积进行勾勒，它们之间的生存并没有明显的差异。
因此指南提出规定：即使化疗之后，还是应该勾勒出原发灶；放化疗之后，纵隔和肺门未发现肿大的淋巴结也要进行照射。即使在初始时只有纵隔淋巴结，也应该包括肺门，因为有可能是跳跃转移，也有可能是沿分区挨个转移。
NCCN指南同理，去除了选择性淋巴结照射。
CONVERT是一个比较经典的研究。该研究在2017年进行了数据的公布，研究设计将放疗剂量进行了分割，一天两次替代原来的一天一次，是否能得到一个更好的生存？
如图所示生存确实有延长，但是并没有达到统计学的差异。
如图，同步放化疗对于分期较晚、体力评分较好的患者而言是标准治疗方案。
同步放化疗中放疗的引入应该越早越好，在1~3周期之间选择同步放化疗优于选择序贯放化疗。对于体力评分3~4分的患者，北美和中国的指南推荐相当一致。
如果由于小细胞肺癌本身造成的体力下降，应该尽可能采取化疗，化疗的方案可以考虑进行单药方案或者减量的联合方案，根据情况再决定是否采用胸部放疗。
如果并不是小细胞肺癌本身所导致，应该先进行对症的支持治疗，当体力评分改善时再进行化疗。这点和非小细胞肺癌的治疗原则是不一样的，因为小细胞肺癌对药物比较敏感，倍增时间比较快，可能造成的体力下降是比较明显的。
那么对于全部治疗结束之后，是不是应该开展预防性的全脑照射，即PCI？
对于T1-2N0这部分患者，PCI有一定的争议尚存。由于这部分患者发生脑转移的概率不足10%，因此PCI的损伤可能大于获益。PCI的剂量不建议太多，一般10次25Gy，基本每次是2.5Gy，放疗两周。
指南建议开始时机是放化疗之后的3~4周。对于部分高龄认知功能有障碍的患者，建议进行海马保护，且海马保护发生转移的概率不超过5%；有神经功能受损的患者不建议进行PCI。
NCCN指南同理，对于这部分早期的患者获益不多，但是对于Ⅱb或者Ⅲ期的患者，是能从PCI中获益的。
局限期小细胞肺癌PCI决策总结：
对于放化疗之后达到很大的PR或者CR的患者建议PCI；对于比较早期的患者酌情进行PCI；对于高龄患者、有认知功能障碍或者体力评分比较差的患者，不建议进行PCI。开始时机建议在第一个放化疗结束之后的3~4周进行，有条件的地区可以进行海马保护。
图中为全部的局限性小细胞肺癌治疗总览。
局限期小细胞肺癌的研究进展
由于大部分小细胞肺癌病人都是吸烟的，因此突变负荷比较高。
放疗和免疫治疗之间存在明显的协同效应。
对于局部治疗效果，由于细胞因子存在增强，免疫治疗可以减少微转移病灶和远隔效应。甚至由于放疗的引入，增加了肿瘤的免疫活性，因此两者之间的效果协同不言而喻。
STIMULI研究针对放化疗之后进行的巩固维持，一组是双免药物的维持，另外一组是观察研究。
可能由于双免药物的副作用比较大，在总体的生存和PFS和OS中都没有看到明确的获益，因此是阴性结果。
单药治疗有两种模式：一种是同步放化疗之后进行维持；另外一种是同步放化疗之后联合K药，主要研究终点是观察Ⅰ期的剂量限制性毒性，有效率确实明显提高，大概从60%提高到80%，而且没有明显的不可耐受的不良反应。
ADRIATIC是PD-L1和CTLA-4的维持联合研究，设置单药维持、双药维持和单独观察组，但这个研究结束时间是2024年，目前是正在进行的状态。
如图所示，灰色部分都是放化疗时同步免疫，事后再进行免疫维持。
白色部分无论是PD-1/PD-L1联合CTLA-4，亦或是PD-L1联合TIGIT，都是同步放化疗之后维持。
这些研究有Ⅱ期、Ⅲ期，例数也并不少，主要的终点都是PFS、OS，均正在进行中。
总结
1）免疫组化和病理学形态是评判局限性小细胞肺癌的金标准，另外可以按照美国退伍军人的分期法完善相关基线评估的检查，综合进行判断，血清标记物是很好的判断指标。
2）对于局限期小细胞肺癌的综合治疗，Ⅰ期患者是手术辅以化疗、放疗、综合放疗，PCI是可选项，目前不倾向于进行综合的放疗和预防的脑放疗；对于偏晚期的Ⅱb到Ⅲ期的这部分患者，标准治疗是同步放化疗，如果效果比较好，可以进行预防脑放疗；针对不同的体力评分或者认知状态，或者患者的年龄，策略是有所不同。
3）对于局限性小细胞肺癌的免疫治疗正在探索，相信不久的将来会有阳性的结果出现。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：局限期小细胞肺癌规范化治疗及研究进展（第三十一讲）
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