欧洲肺癌大会（ELCC）由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与国际肺癌研究协会（IASLC）联合举办，2022年ELCC于2022年3月30日至4月2日在捷克共和国布拉格以线上线下结合形式举行，会上多项重磅研究结果公布，给肺癌治疗带来新的启迪和展望。本期北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授将与两位基层医生共同探讨，畅聊ELCC。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
马永军 满城区人民医院
刘飒 中国医科大学附属第四医院
刘飒教授提问：
关于EGFR基因突变。EGFR TKI药物进入临床已有将近20年的历史，我们在临床中已经有比较成功的经验，指南也有规范的推荐，但现在指南较多，再加上这些年三代TKI甚至国产化的类似药物也不断上市，导致药物的选择越来越多，对不局限于肺癌的肿瘤内科医生，在临床中对于患者的个体化治疗，多多少少会产生一些困惑，因此希望能在临床治疗中更加规范。
这几年CSCO指南每年都会对大瘤种做更新，而且更新的也较快。关于EGFR突变，我们知道比较常见的类型有19Del和L858R，占比接近90%左右。在临床中，指南中也有一、二、三代TKI药物的推荐，CTONG指南在前年针对19DeL和L858R做了不同的推荐，这个指南相对比较超前，已经有三年推荐时间，在临床治疗中我也参照过，但到目前为止，NCCN指南和CSCO指南都没有分别针对19Del和L858R的药物推荐，不知道王教授对这方面是一个怎样的见解？
王颖轶教授回答：
这2种突变发生的频率是比较高的，分别大概占45%左右，在所有的EGFR突变中，我们知道突变分为敏感突变和耐药突变，而敏感中又分为常见和罕见，而19和21是常见突变中最常见的。
这种发现也是回顾性的分析，在后续的研究中，包括一代二代三代的后续研究，大家回顾研究发现19和21的不同之后，给予了分层分析。
假如FLAURA研究分别是奥希替尼对比吉非替尼，每入组一个突变患者，都会随机分到两个组，即使是入两个21，随机一个分到研究组，一个分到对照组，对于这种分层，统计学上是比较公平的，但是为什么像刘老师说的没有进行一个针对性的指南？
对这些突变，给予了TKI，或TKI联合抗血管生成治疗进行一个分层，其中19突变中，在初始过程中，伴随突变比较少，21伴随突变比较多，因此21突变的初始治疗建议还是联合治疗，19突变单纯，单一靶向药就足够了。
为什么没有进行指南的改写？首先分层不是前瞻性的研究，只是在比较三代药物是否比一代药物好的临床试验中，缺少多个大型研究或是多个前瞻性研究，因此在没有大的循证医学证据，改写指南比较难。虽然没办法改写指南，它依旧可以改变我们的生活，可以改变我们的实践。因此在实践过程中，有各种各样的二期研究或者真实世界的研究也都在进行，并且专家们认可，与临床实践并不冲突。
马永军教授提问：
对于三代EGFR TKI，现在我们临床使用较多，一线治疗和术后辅助都在使用，而当它耐药之后，耐药机制我们现在掌握的不是特别好，如果耐药以后有的耐药靶点没有特效药，想要了解现在有什么新的临床数据？
王颖轶教授回答：
第四代药物目前应该有9种药物（见上图），比如我们熟知的三代药物奥希替尼的研发，首先需要针对T790M耐药的病人有效；
第二同时要对传统的敏感突变也有效；
第三耐药后脑转移比例比较高，初始的脑转移的比例在30%~40%，耐药之后脑转移的比例可能在50%~60%，是死亡的主要的原因，因此需要这个药要透脑；
第四透脑还要考虑到空间位阻问题。因此奥希替尼从开始设计到最后，一共17次更改了化合物的结构式，因为它是原研的。
所以针对第四代药物，首先要考虑耐药机制是什么？实际上，有很多研究涉及三代药物耐药机制和四代药物的研发，研发针对所有位点突变都有效的一种药蛮难的。当奥希替尼耐药出现MET扩增，针对两个突变靶点的一种药物很难找到。
关于四代TKI药物，传统上四代药物加上西妥昔单抗，主要作用靶点T790M和C797S。四代药物主要针对C797S，它是三代药物耐药最常见的位点，同时三代耐药机制非常复杂，不像一代耐药比较单一，60%左右出现T790M, 因此四代药物的研发，个人感觉很难，难有一个创新的药物能覆盖所有的位点。
刘飒教授提问：
TKI药物治疗是我们精准治疗中的最早并且最胜出的一种治疗，但是我们还有一些人群比如晚期NSCLC患者中，驱动基因突变阳性在亚洲人群占比只有40%~50%，还有一多半的患者是没有基因突变的，即所谓野生型的患者，这样就不可避免的应用处于起始的基石地位的治疗方式--化疗。
2018年以后，随着免疫药物在中国的上市，逐年免疫治疗药物费用的降低，并已纳入医保，更多的患者在一线应用了免疫制剂。关于免疫治疗，指南上有很多相应推荐，CSCO指南年年不断的更新，再加上国产药物不断的上市，实际上对于国内的医生来说，选择也是比较大的，想了解王老师对一线治疗人群筛选，主要是关注PD-L1还是TMB，或者是两者结合？对于不同的患者，包括PD-L1≤1%的患者，免疫单药或免疫联合在临床中应该如何选择？
王颖轶教授回答：
首先来说 TMB，从2017年到2019年是战斗最多的三年，源于CheckMat227研究。这个研究特别的复杂，整体反映了免疫治疗O药和K药分别在PD-L1不同表达领域布局，CheckMat227研究方案不断的进行修改，导致了最后的结论，尤其TMB结论，两组共用一部分病人，混杂因素非常多，因此最后结果没有说明什么问题。是一个比较大的研究结果，并不是前瞻性研究，最终从指南中被剔除。
我们还是遵从指南选择治疗，对于PD-L1 ≥50%，从既往的联合化疗研究来看，增加了副作用，增加了药物经济学的负担，OS并没有明显的延长，免疫单药足够了。
如PD-L1 处于1%-49%或PD-L1≤1%这部分人，应该化疗联合免疫治疗。对于75岁以上、ECOG评分2，仁者见仁，智者见智，可以选择单药，也可以联合。联合延长生存时间达7个月，但无统计学差异，更可能就是体力好的带来的长生存。
对于体力比较差的老年人，尤其对于综合医院，更需关注人群，免疫联合、免疫单药或是免疫联合口服化疗药，主要根据体力情况。对于PD-L1≤1%的病人，不管老年人还是年轻人都应该联合治疗，是否联合的方案还是根据体力评分。如果高TMB病人预后也好，TMB和PD-L1之间没有任何的相关性，这完全是两个概念。TMB是一个参考，但主要还是依据PD-L1来进行分层，来制定我们的治疗策略。
刘飒教授提问：
在基层医院，患者应用免疫制剂的经济可行性稍微差一点，国产药和进口药相比较，进口药有不同PD-L1表达的数据，国产药的数据比较欠缺，在临床中还要参考PD-L1表达吗？
王颖轶教授回答：
我们知道基因检测是关键，首先晚期肺癌患者组织标本比较小，第二需要基因检测，组织标本殆尽。因此 PD-L1表达我们并不太看重，而且有些医院没有检测PD-L1能力，所以国产药物，他们研究时候可能也考虑到这一点，PD-L1与检测没关系，无非就是≥50%那部分来说，联合治疗副作用可能相对受损一点。但国人PD-L1≥50%病人比例相对来说是比较低的。
刘飒教授提问：
对于初始诊断的晚期肺癌患者，尤其肺腺癌患者，基因检测选择大Panel还是小Panel？
王颖轶教授回答：
个人觉得小Panel检测比较快，适合初诊的患者，但对于耐药的病人，涵盖位点少且不足，基层医院的病人，经济条件可能稍微差一点，但一部分病人还是有经济实力的，我们应该给他们一个机会，因此我个人觉得初始的过程中小Panel就足够了，一些罕见的位点，确实小Panel覆盖不了，如果经济允许，初始和耐药一定都是大Panel。如果是耐药的病人，我个人觉得都应该鼓励大Panel。
刘飒教授提问：
在初始EGFR伴随复和突变的患者，比如L858R伴有TP53突变的患者，您的选择是A+T？还是三代二代一代TKI？
王颖轶教授回答：
一代药物和二代药物是差不多的，A+T模式和单独的TKI OS未见明显差异，PFS明显延长。多个研究也是如此，所以目前是2A类证据。
虽然两组OS未见明显差异，但总体生存时间确实延长了，抗血管治疗有一定优势，但三代TKI药物联合抗血管，无论是初治还是经治，都是一个阴性的结果。
其实这点类似最早的紫杉醇加贝伐研究和吉西他滨加贝伐的研究，紫杉醇加贝伐ECOG4599研究是阳性结果，吉西他滨+贝伐延长的并不明显。
似乎有这样的趋势，对于效果比较“强”的药物联合贝伐单抗获益不如比较“弱”的药物明显。
A+T模式，主要是耐受性的问题。三级以上的不良反应蛮高的，如三代不良反应小于10%，A+T不良反应能达到30%甚至更高。实际上，我更期待FLAURA2研究模式—奥西替尼联合化疗。一代TKI联合化疗，培美曲塞联合靶向药吉非替尼NEG009实验，序贯用和同步用，PFS1+PFS2等于对照组的PFS，实际上OS为什么是52个月对比38个月？
其实这里提到了是一个瘤负荷的概念，临床中如果使用化疗，化疗无论是在前4次加铂类，还是之后的维持治疗不加铂类，前后两次CT看瘤负荷，不再持续缩小，或者副作用出现的时候，就可以换为靶向药，相当于进入平台期，我们再换一种方式，因此当瘤负荷比较大时，可以选择A+T，也可以选择先做化疗。如果是驱动基因阳性病人，瘤负荷比较大即使化疗，风险还是比较高，化疗有效率不到50%，联合上奥希替尼，因为靶向药相对起效略慢，相当于化疗联合靶向，化疗适当时间停止，同时杀伤化疗和靶向药物敏感的肿瘤，再行靶向药维持。是否联合治疗，我更在意瘤负荷。患者口服靶向药时，首次服药后半月来复查一次，查看肝功能是否正常。咨询患者症状是否改善等等。
马永军教授提问：
EGFR TKI治疗耐药后，现在新的指南推荐信迪利单抗联合培美曲塞、顺铂和贝伐，阿特珠单抗联合化疗、贝伐四药联合，原本对于EGFR敏感突变，免疫效果不是特别好，现在ALK抑制剂耐药以后，可以换二代阿来替尼，或恩莎替尼或可以耐药后互换。如果耐药后，对于ALK，有没有免疫联合化疗加抗血管这一方面的研究？
王颖轶教授回答：
上图的研究中，13%的入组病人是EGFR阳性和ALK阳性，这个研究是比较经典的，允许EGFR阳性和ALK阳性，这是两大最常见的突变，取得了不错的结果。
所有的驱动基因病人，在1-4线用免疫治疗的病人进行一个汇总，可以看到ALK阳性用免疫单药的话，有效率是0%。
这是去年特瑞普利联合化疗的研究。我们都知道针对EGFR或ALK耐药后，有4种选择，一种是免疫单药，EGFR有效率不超过10%，第二种方式是化疗加免疫，第三种化疗加抗血管，第四种是化疗加免疫及抗血管，第四种方式我们都知道EGFR阳性的病人OS能达到29个月。
而这个研究是单纯的化疗加免疫，ALK阳性的OS只有2.9个月，PFS也是2.9个月，意味着病人2.9个月就死亡了。而EGFR阳性的PFS 8.3个月，OS是22.2个月，因此，有效率还是比较高的，化疗加免疫是一种选择，化疗加免疫及抗血管的选择更好。
两个研究正在进行中研究是CheckMate722和Keynote789，都是针对EGFR阳性病人。针对ALK一个IMpower150，一个特瑞普利单抗研究，ALK突变和EGFR突变有些许的不同，EGFR突变的耐药容易出现在EGFR以外，我们叫域区外的突变（off-target)，而ALK是域区内的突变（on- target），因此ALK一旦耐药后，优先在不同的ALK之间来进行选择，当无药可选的时候，可以选择化疗加抗血管的模式，或者化疗加抗血管加免疫的模式，但是不能采用单独化疗加免疫的模式。
刘飒教授提问：
晚期肺癌患者治疗中不可避免出现脑转移，初始或在治疗一定时间点出现，目前知道免疫治疗对于脑转移延迟发生或控制脑转移非常有效。对于有症状脑转移患者，指南推荐做脑部放疗，同时脑放疗不可避免有延迟认知障碍，请王教授预判一下，未来免疫治疗在脑转移患者中与放疗的平衡有什么样的想法？
王颖轶教授回答：
首先来说脑转移问题，我们都知道大分子靶向药或者大分子免疫药，任何免疫PD-L1药物是无法透脑的，因为血脑屏障原因，只有几种情况下可以起效，第一配合放疗时，放疗可以打破血脑屏障。第二免疫治疗起效，药物是否透脑不重要，实际上是释放一些T细胞，T细胞分子比较小，可以透过血脑屏障， 进行杀伤肿瘤。针对脑转移患者，肺部病灶稳定后，加上放疗，同时进行免疫治疗，这种联合治疗效果更好。我个人认为联合治疗对于脑转移是没有问题的，但是将来可以探索一下哪些病人有这种临床的特征。
刘飒教授提问：
在临床中除了培美曲塞这类药物有透过血脑的可能性，假设患者应用过头部的放疗，贝伐也可以用，培美曲塞应用后进展的情况下，选择哪些药物更好？
王颖轶教授回答：
贝伐肯定继续用，因为贝伐有跨线治疗的证据。本身的VP16针对小细胞肺癌和非小细胞肺癌都是可以应用的，但是其他的一些药物来说，透过血脑只是比例低，也并不是没有，也都是没有问题的，这是我的一个选择。
马永军教授提问：
请教一个临床病例，患者是肺黏液腺癌，培美+卡铂的化疗以后，效果还是可以的，肺的病灶缩小，肺不张也缓解了，但是出现了黄疸，后来查出是胰头有个占位，当时做化疗之前胰头没有，现在出现了胰头占位后做了一个彩超引导下经皮经肝穿刺胆囊引流，黄疸解除了。这是肺癌转移还是原发癌，后续的治疗是什么？
王颖轶教授回答：
首先应该请影像科大夫再回顾一下影像材料，是不是很早时候就有，如果很早时候就有，那么双原发的可能性比较大，但如果是近期才出现的，考虑是转移的，尤其在选择肺癌方案时，无论是吉西他滨或者紫杉类的，都会对胰腺是有治疗效果的，最好的方法进行活检，进行病理判别。患者有黄疸，优先解决梗阻问题。除了穿刺，如果患者做PET-CT没有发现全身转移，在解决黄疸情况下还可以考虑手术切除。
马永军教授提问：
临床中有的病人用了免疫药后，出现发热，不是免疫性肺炎，病人病灶缩小的比较快，但是发热问题怎么解决？
王颖轶教授回答：
除免疫治疗不良反应外，实际上还有输液反应，即使不用免疫药物，单纯奥沙利铂或者吉西他滨也会出现药物热或者输液反应，所以发热并不是坏事，发热之后，对症治疗能缓解，并不影响生活质量，这是免疫治疗最常见的不良反应，发生比例是比较高，不影响生活质量，可以不停药。如果生活质量变化不大，免疫治疗获益超过风险，应该继续应用。
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【精彩回放】名家解读，ELCC畅聊——听王颖轶教授解读ELCC（上集）
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