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【2022 ESMO BC】3 项重磅摘要（LBA）汇总，DAISY生物标志物、I-SPY2 试验回顾性分析和HER3 DXd最终结果出炉

2022年05月07日

来源：肿瘤资讯

2022 ESMO 乳腺癌大会是一个全球范围的多学科会议，主要聚焦于乳腺癌领域的创新研究、转化医学和临床实践等话题（包括转化研究、新药物、分子和功能诊断、生物标志物和临床环境中的前沿研究应用）。本期为您带来 ESMO BC 大会重磅研究的最新研究成果，以飨读者！

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揭示 Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）的作用机制和耐药性：来自 DAISY 试验患者的生物标记物分析

LBA1 - Unraveling the mechanism of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan (T-DXd): biomarker analyses from patients from DAISY trial

背景：T-DXd 是一种抗 HER2 抗体-药物偶联物，在 HER2 阳性和 HER2 低的转移性乳腺癌（mBC）中显示出高抗肿瘤活性。

去年公布的疗效数据，就缓解率和无进展生存期 (PFS) 而言，与 HER2 表达的程度相关，在 HER2 阳性疾病患者中最高，在 HER2-low 疾病患者中较低，在 HER2 阴性疾病的患者中更低（圣安东尼奥乳腺癌研讨会 2021）。我们旨在通过 DAISY 试验揭示患者对 T-DXd 的作用机制和耐药性。

方法：DAISY 是一项 II 期临床试验（NCT04132960），根据 HER2 表达（HER2 阳性、HER2 低和 HER2 阴性）评估 T-DXd 在 mBC 中的疗效。通过免疫组织化学（IHC）（HER2、gH2AX 和 T-DXd）在基线和治疗期间（n = 10 名患者）的肿瘤活检中分析旁观者效应和 T-DXd 摄取。

T-DXd 免疫效应通过多重免疫荧光（CD3、CD4、CD8、CD68、FoxP3、PD-1、PD-L1、CK/SOX10 抗体）在基线检查和治疗（第 22 天或 43 天，n = 31 名患者）时对肿瘤活检样本进行分析。通过全外显子组测序（n = 24）和 IHC（n = 25），在基线检查时（n = 118）和进展时分析肿瘤样本的耐药机制。人工智能（AI）在基线检查时（n = 61）对 HER2 阳性载玻片图像使用弱监督和聚类算法，研究 HER2 空间分布的预测价值。

结果：分子分析显示，表达低水平 HER2 的癌细胞（而非 HER2 缺失细胞）摄取 T-DXd（p = 0.053）。在整个人群中（n = 31），PDL1 阳性细胞的减少与最佳客观反应（BOR）相关（p = 0.008）。未观察到 T 细胞和巨噬细胞的调节（分别为 p = 0.6 和 p = 0.9）。在 HER2 阳性的 mBC 中检测到 PDL1 表达减少（n = 18；p = 0.02）。

聚类算法确定了一个与较低 BOR（p = 0.007）相关的聚类，AI 确定的特征包括目前正在研究的高百分比 HER2 阴性细胞。在进展期，在 13/25（52%）患者中观察到 HER2 表达降低（p = 0.07）。

结论：在治疗期间的活组织检查中，观察到癌细胞中 HER2 表达与 T-DXd 摄取之间的相关性。T-DXd 不调节肿瘤内淋巴细胞，但降低 PDL1 表达。

参考文献

Mosele MF, Lusque A, Dieras V, et al. LBA1 - Unraveling the mechanism of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan (T-DXd): biomarker analyses from patients from DAISY trial. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_3): S123-S147.

评估基于 Ki67 和 FOXC1 的反应预测因子跟踪增殖和可塑性作为新辅助奥拉帕利+紫杉醇+Durvalumab 治疗原发性三阴性乳腺癌的补充诊断：I-SPY2 试验的回顾性分析

LBA2 - Assessment of Ki67 and FOXC1-based response predictor tracking proliferation and plasticity as a complementary diagnostic for neoadjuvant Olaparib+Paclitaxel+Durvalumab in primary triple negative breast cancer: retrospective analysis of the I-SPY2 Trial

背景：免疫检查点抑制剂（ICI）与新辅助化疗（NACT）联合用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）已显示出临床疗效。然而，仍然缺乏合适的补充诊断来帮助指导和定制治疗建议。

Ki67 是一种广为接受且常规使用的标记物，可追踪增殖，并已被证明可预测新辅助化疗的疗效。Forkhead Box C1（FOXC1）是细胞可塑性/partial EMT /转移/免疫逃避的转录驱动因子，已被证明具有预后价值，但仍具有不确定的预测价值。

我们试图评估基于 Ki67 和 FOXC1 的反应预测因子作为包含 PARP 抑制剂（奥拉帕利，Olaparib）、紫杉醇化疗药物（紫杉醇）和 PDL1 类 ICI（Durvalumab）的新辅助方案用于原发性 TNBC 患者的可能补充诊断的潜力。

方法：41 例 NACT 前肿瘤活检 MKI67 和 FOXC1 mRNA 表达值回顾性地从已参加 I-SPY2 临床试验（Durvalumab 组：21，对照组：20）的 TNBC 患者中获得，并与观察到的病理完全缓解率（pCR）相关。计算每个模型的曲线下面积（AUC）并用于确定合适的截止值，以最大化阴性预测值（NPV）和 pCR 预测的灵敏度。

结果：Durvalumab 组中的预测应答者的 pCR 率为 75%，而预测的无应答者为 0%，p = 0.00013），NPV 和灵敏度为 100%，准确度为 85.7%，优势比 51.57（95% CI：2.33-1141.00）。该策略在控制组中无法预测。多元逻辑回归 pCR 预测模型可以进一步提高预测准确性。

结论：NACT 前 MKI67 + FOXC1 表达的补充诊断作用值得在 TNBC 中进行前瞻性临床试验评估，其中包括 ICI 在内的新辅助联合方案治疗。这可能有助于优化达到的 pCR 率并延长诊断为 TNBC 的患者的无病生存期。

参考文献

Ray PS, Ray T, Hussa R. LBA2 - Assessment of Ki67 and FOXC1-based response predictor tracking proliferation and plasticity as a complementary diagnostic for neoadjuvant Olaparib+Paclitaxel+Darvalumab in primary triple negative breast cancer: retrospective analysis of the I-SPY2 Trial. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_3): S123-S147. 10.1016/annonc/annonc888.

Patritumab deruxtecan（HER3 DXd）治疗早期 HR+/HER2-乳腺癌：SOLTI TOT-HER3 机会窗试验的最终结果

LBA3 - Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in early-stage HR+/HER2- breast cancer: final results of the SOLTI TOT-HER3 window of opportunity trial

背景：SOLTI TOT-HER3 研究（NCT04610528）之前报告了 HER3-DXd（一种 HER3 定向抗体药物结合物）在前 30 名患者中的生物学和临床活性（Prat a，SABCS 2021）。在这里，我们展示了初始研究队列中所有患者的疗效和安全性结果。

方法：这个机会窗、多中心、术前试验招募了未经治疗的 HR+/HER2- 可手术（≥1 cm）乳腺癌（BC）患者。根据治疗前（pre-）ERBB3 mRNA 水平对患者进行分类，并接受单剂量的 HER3-DXd（6.4 mg/kg）。

主要目的是评估治疗前和治疗后（C1D21）样本之间的 CelTIL 评分（Nuciforo P, Ann Oncol 2018）变化。临床、蛋白质组学和基因组变量与 CelTIL 变化有关。根据 CTCAE v5.0 对不良事件（AE）进行分级。

结果：总体而言，78 名患者入组，77 名可评估主要终点。

基线特征是：平均年龄 53 岁；中位肿瘤大小 21 mm；cN0 为 71%；平均 Ki67 为 27%。基于 pre-ERBB3，肿瘤分为高（n = 21）、中（n = 21）、低（n = 21）和超低（n = 14）。

鉴定了所有 PAM50 亚型：Luminal（Lum）A 52%、LumB 41%、HER2-Enriched 3% 和 Basal-like 4%。总体缓解率为 45%。

CelTIL 在 C1D21 显著增加（平均差异+6.8，p<0.001）。在缓解者中观察到这种增加（p<0.001），但在疾病稳定的患者中没有观察到（p = 0.135）。非 Lum 亚型和高复发风险评分与高 CelTIL 反应相关。Pre-ERBB3 与 CelTIL 变化或临床反应无关。

配对的 Ki67 显著降低（p<0.001），而 ERBB3 mRNA 没有（p = 0.13）。在 C1D21，免疫基因被诱导，增殖基因被抑制（错误发现率 = 5%）。

总体而言，74 名（95%）患者报告了任何级别的 AE。最常见的 3-4 级 AE 是：中性粒细胞减少（n = 6）、ALT 升高（n = 2）和腹泻（n = 1）。

结论：在未经治疗的早期 HR+/HER2-BC 中，单剂量的 HER3-DXd 导致具有临床意义的反应、增加免疫浸润和抑制不同基线 ERBB3 mRNA 水平的增殖。安全性概况与先前报道的一致。

参考文献

Prat A, Falato C, Brunet LP, et al. LBA3 - Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in early-stage HR+/HER2- breast cancer: final results of the SOLTI TOT-HER3 window of opportunity trial. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_3): S165-S174. 10.1016/annonc/annonc890.

责任编辑：肿瘤资讯-Jo
排版编辑：肿瘤资讯-Jo

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