乳腺癌为30-39岁女性中发病率最高的肿瘤。年轻乳腺癌相关妇科和生育问题与患者生存质量息息相关。在2022年CSCO BC会议中[1]，来自北京协和医院的陈蓉教授从妇科内分泌专家角度，就此问题与乳腺癌领域专家分享文献学习和临床实践心得，本文将会议报告内容简要总结，希望给乳腺癌临床诊疗实践带来帮助。
一、SERMs应用过程中子宫内膜管理
许多乳腺癌患者在内分泌治疗过程中，出现可疑的子宫内膜增厚时，会被反复推荐进行子宫内膜诊刮，这些推荐是否存在必要性？想要厘清这一问题，需要明确以下3点：
SERMs是否增加子宫内膜癌（Endometrial cancer, EC）风险？
ATLAS研究显示[2]，与乳腺癌术后TAM治疗5年相比，10年治疗方案中患者EC发生率显著增加（RR=1.74），提示TAM可能会增加患者罹患EC风险（图1）。
两项更早期的RCT研究表明[3, 4]（图2），TAM应用于不同年龄段乳腺癌患者的反应截然不同，具体表现为：在≤49岁的人群中，TAM与安慰剂相比EC风险无差异，而在≥50岁人群中，TAM组EC风险显著增加，两项研究的RR值分别为4.01和7.1。
2021年韩国一项大规模回顾性队列研究将乳腺癌患者年龄进一步分层[5]，证明TAM在<40岁中人群并未增加EC风险，同时该研究表明，原本患有子宫内膜良性疾病者，TAM后EC风险显著增加。
图1 10年TAM延长治疗，显著增加了患者妇科事件的发生率
图2 他莫昔芬在不同年龄段人群中的使用反应存在差别
使用SERMs是否需要监测子宫内膜厚度？
不同种类的SERMs药物对子宫内膜的影响不一致，TAM与托瑞米芬（Toremifene, TOR）治疗乳腺癌期间对子宫内膜厚度的增加没有差异，但TOR治疗患者EC发生率显著低于TAM[6]。考虑到TAM对子宫内膜厚度和内膜病变风险的影响，应该对TAM治疗患者定期检测子宫内膜厚度。
考虑TAM对不同人群的影响，是否监测内膜厚度应根据患者的年龄和绝经状态进行区分。
对于无症状的绝经前TAM治疗患者是否应监测子宫内膜厚度，国内外共识并不完全一致，多数不建议常规检查，即使需要检查，频率也不应超过6-12月一次。
对于无症状的绝经后TAM治疗患者，由于绝经后女性子宫内膜厚度正常值仍存在争议，诊断子宫内膜病变的内膜厚度临界值尚无统一标准，各项研究中采用临界值差异较大（5-15mm不等）。
何时决定诊断性刮宫？
不论是绝经前还是绝经后患者，如果超声检查发现子宫内膜占位或不均质或异常血流，或者出现反复异常子宫出血，均应该行宫腔镜检查加诊断性刮宫。
对于出现异常子宫出血的绝经后患者，当内膜厚度≥5mm时（国际标准为4mm），应该行宫腔镜检查加诊断性刮宫，如果内膜较薄，可以严密观察，除非有反复出血表现（图3）。
绝经前乳腺癌患者的内膜检查与正常女性的诊刮指征基本类似，对于内膜厚度大于15mm的无症状患者，应严密观察，复查内膜厚度。对于伴有EC高危因素的患者可以适当放宽内膜检查指征。
图3 绝经后SERMs治疗乳腺癌患者内膜检查指征
此外，由于他莫昔芬（Tamoxifen, TAM）在应用过程中会促使患者子宫内膜基底层腺体水肿，导致在超声检查中表现为内膜增厚，而后续的宫腔镜检查中并无表现。因此超声提示的子宫内膜增厚并不一定是真正的内膜增厚，其结果准确性依赖于超声医师的经验，需要谨慎对待。
二、乳腺癌患者的低雌激素症状管理
一项针对中国乳腺癌患者的多元性回归研究显示[7]，71.4%患者有较重的更年期综合征，包括潮热、盗汗、阴道干燥、情绪低落和皮肤干燥/瘙痒，生存质量明显低于无更年期综合征者。这些症状往往被医生和患者所忽视，但对患者生存质量和治疗依从性具有重要影响。
国际及国内相关指南均不推荐乳腺癌术后患者使用绝经激素治疗，但2022年北美绝经指南中指出，对于乳腺癌幸存者，原则上不推荐系统性激素治疗，仅在潮热出汗严重、非激素治疗效果不好时才考虑激素治疗，并需要与肿瘤医生共同决策。对于绝经生殖泌尿综合征(Genitourinary syndrome of menopause, GSM)，当非激素治疗效果不佳时，可考虑阴道低剂量雌激素或DHEA。
对于血管舒缩症状的处理，有很多非激素的选择，包括SSRI、SSRI+SNRI、可乐定、某些中成药、植物药（如黑升麻）、针灸、正念减压疗法等方式，缓解患者症状。
GSM是困扰年轻乳腺癌患者的一大难题，定义为与雌激素和其他性甾体激素减少相关的一系列症状和体征，包括生殖道萎缩、泌尿道萎缩和性相关问题。乳腺癌患者出现阴道萎缩、干裂症状，首选非激素类的阴道保湿剂或润滑剂治疗，严格局部作用的阴道雌激素抑制剂（普罗雌烯）可作为二线治疗，而雌三醇软膏有约1%的全身作用，其安全性不及普罗雌烯。
三、年轻乳腺癌患者的生育问题
妊娠状态必然伴随高水平的雌孕激素，乳腺癌患者的生育仍是一大难题。对于年轻乳腺癌患者，需要把母、儿双方作为整体，在安全的基础上，全面考虑患者生育的迫切需求。对于高危乳腺癌，仍需以治疗乳腺癌为首要目标，中低危患者可在治疗完成后考虑妊娠。
妊娠哺乳对乳腺癌患者及子代安全吗？
乳腺癌作为雌激素敏感肿瘤，在妊娠的高雌激素、高孕激素环境下是否会促进乳腺癌患者肿瘤进展和复发？这一问题尚无明确答案，目前clinicaltrial网站上有20项针对这一问题正在进行的研究。
一项纳入了14项研究的Meta分析显示[8]，乳腺癌治疗后妊娠降低了死亡风险，但这一结论可能是由于选择低危患者妊娠带来的“健康母亲”效应。另一项高质量的回顾性配对分析排除了“健康母亲”效应后，发现患者生育对乳腺癌预后无保护作用，也无特别危害[9]。
图4 乳腺癌后续生育并不影响复发转移
一项2021年发表的Meta分析表明，相比于健康对照，乳腺癌幸存者的出生缺陷和其他产科并发症并无显著增加。Dalberg等回顾分析了2870932例瑞典新生儿情况，发现乳腺癌患者新生儿畸形没有明显增加。这些研究均表明，乳腺癌幸存者的妊娠本身是安全的。
对于携带BRCA基因突变的乳腺癌患者辅助生育时需咨询遗传学家。TAM作为乳腺癌治疗中常用的内分泌药物，具有致畸性，服药期间禁止妊娠。
乳腺癌患者能否哺乳，缺乏高级别循证医学证据，患侧乳汁的分泌量和生化表现均有所变化，而健侧乳房分泌的乳汁不受影响，可在充分告知的前提下，选择母乳喂养或其他替代方式。
乳腺癌患者的治疗对生育力有影响吗？
对于有生育意愿的乳腺癌患者需重视生育力的保护。女性卵泡自出生时便不再增加，化疗所致卵巢损伤是不可逆的，生殖细胞凋亡和间质血管损伤是化疗所致卵巢损伤的主要机制。
目前的卵巢功能保护技术主要有卵泡冻存、胚胎冷冻、卵巢冻存和GnRHa药物。其中卵泡冻存和胚胎冷冻都需要一定时间，可能会影响乳腺原发病的治疗。卵巢冻存优势在于所需时间短，但操作复杂，需2次手术，价格昂贵，可及性不高，且乳腺癌患者有潜在卵巢转移风险。GnRHa药物效果长期可逆，但长时间使用价格较高。
乳腺癌患者什么时候生育好？
化疗后时间与妊娠不良结局密切相关，既往化疗、乳腺癌确诊不满两年患者，妊娠后早产率、胎儿发育不良率明显上升。但延后妊娠时间，随着患者年龄的增长，妊娠不良结局也会增加。
对于化疗后何时生育并无最佳时间点，需结合患者年龄、卵巢储备功能、乳腺癌分期、高危因素而定。通常在乳腺癌诊断后推迟2年妊娠是合理选择，有助于卵巢功能恢复，并度过相对高危的复发时间。欧洲乳腺癌专科学会推荐化疗结束到准备怀孕的时间至少要间隔4-6个月。2017年St.gallen指南推荐由于辅助内分泌治疗带来的明确获益，建议在怀孕前进行18-24个月的内分泌治疗，并反复重申怀孕结束后恢复内分泌治疗的重要性。
[1] CHEN R. Oral Report. 2022 CSCO BC.
[2] DAVIES C, PAN H, GODWIN J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial [J]. Lancet (London, England), 2013, 381(9869): 805-16.
[3] FISHER B, COSTANTINO J P, WICKERHAM D L, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study [J]. Journal of the National Cancer Institute, 1998, 90(18): 1371-88.
[4] FISHER B, COSTANTINO J P, REDMOND C K, et al. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14 [J]. Journal of the National Cancer Institute, 1994, 86(7): 527-37.
[5] CHOI S, LEE Y J, JEONG J H, et al. Risk of Endometrial Cancer and Frequencies of Invasive Endometrial Procedures in Young Breast Cancer Survivors Treated With Tamoxifen: A Nationwide Study [J]. Frontiers in oncology, 2021, 11(636378.
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[9] AZIM H A, JR., KROMAN N, PAESMANS M, et al. Prognostic impact of pregnancy after breast cancer according to estrogen receptor status: a multicenter retrospective study [J]. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 2013, 31(1): 73-9.
审批号：VV-MEDMAT-66814
审批时间：2022年4月
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