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【BLood】肿瘤特异性疫苗是否为多发性骨髓瘤患者带来新希望？

2022年03月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管新型抗骨髓瘤药物如蛋白酶体抑制剂 (PI)、免疫调节药物(IMiD)和单克隆抗体，联合自体造血干细胞移植(auto-HCT)改善了多发性骨髓瘤(MM)患者的结局，但是MM仍然是一种无法治愈的癌症。因此，需要新的策略来预防复发和实现持久的反应。3月，BLood在线发布了将抗骨髓瘤Id-KLH疫苗与疫苗特异性共刺激T细胞联合治疗MM患者的疗效，结果显示可显著增强免疫重建。

研究背景

肿瘤免疫治疗的一个活跃研究领域是开发肿瘤特异性疫苗，可以选择性靶向肿瘤细胞，同时将对正常组织的毒性降至最低。免疫球蛋白的可变区在B细胞和浆细胞表面表达的分子含有独特的决定簇，称为独特型(Id)，可被识别为肿瘤特异性抗原。B细胞淋巴瘤和MM涉及单个独特Id的肿瘤细胞克隆性增生。一项采用针对滤泡性淋巴瘤Id的疫苗策略的随机、对照临床试验显示，无病生存率明显提高。

肿瘤疫苗给药的设置对能否诱导有效的免疫应答，以及其临床疗效起着至关重要的作用。动物模型研究表明，在大剂量化疗后免疫重建的关键时期，存在明显程度的肿瘤特异性T细胞活化，可与肿瘤疫苗进一步增强。最近肿瘤免疫治疗的另一个成功方法是自体免疫活性细胞的过继转移。大剂量化疗和放疗所达到的肿瘤细胞减少和调节性T细胞耗竭，使过继免疫治疗的疗效大幅度提高。这使得自体HCT成为肿瘤疫苗与即用型T细胞转移相结合放大免疫反应的理想平台，从而增加反应的深度和耐久性。

本研究探索了在疫苗特异性共刺激T细胞中添加抗骨髓瘤独特型-钥孔虫戚血蓝蛋白(Id-KLH)疫苗联合治疗的疗效。

研究方法

本研究（NCT01426828）是一项开放标签、随机、II期试验，来自在德克萨斯大学MD安德森癌症中心（德克萨斯州休斯顿）和宾夕法尼亚大学（宾夕法尼亚州费城）的患者以1:1的比例随机分配至对照组（KLH组）或Id-KLH组。

入组标准：

年龄≤70岁
新诊断的症状性多发性骨髓瘤患者，伴IgG单克隆蛋白
诱导治疗10个月内至疾病稳定
Karnofsky≥80%
心、肺、肝、肾功能充分

合格患者接受对照（仅KLH）或Id-KLH疫苗）和两次加强剂量的分配疫苗。随机分配至Id-KLH组的患者首次抽血 (100 cc)以获得足够的独特型蛋白来制备Id-KLH疫苗，而KLH组患者没有。在自体HCT前28天，随机分配至KLH和Id-KLH组的受试者分别接种KLH和Id-KLH肽疫苗。在auto-HCT前2周，所有患者接受稳态单采，以采集单核细胞用于过继性细胞治疗制备。所有受试者均接受高剂量美法仑（第-2天）治疗，并在第0天接受干细胞移植。在第 + 2天至第+ 5天.支持性护理措施包括抗生素预防和第+5天使用G-CSF，直至中性粒细胞计数恢复至1000/μl。

研究结果

2013年1月至2015年5月期间，研究共将36例患者至KLH组（n=20）或Id-KLH（n=16）。平均年龄为59岁，58%为男性，78%为高加索人。20%患者有高危细胞遗传学，此外，25%患者为国际分期系统II期和III期。75%患者移植前诱导治疗达到≥部分缓解（VGPR率）为14%(5/36)（表1）。

表1 患者特征

疗效分析

整个研究的中位随访时间为48.6个月（范围9.0～71.7）。在末次评价时，KLH和Id-KLH组达到完全缓解（CR）率分别为30%和50%，≥VGPR分别为65%和75%（p=0.22）。研究未观察到3年无进展生存期（PFS）的差异（分别为59%和56%；p=0.32）。KLH和Id-KLH组的3年OS率分别为95%(95%CI：85.9%-100%)和93.8%(95%CI：82.6%-100%)。

图1 OS的Kaplan-Meier分析

安全性分析

两组均未观察到输液反应或剂量限制性毒性。大部分毒性仅限于1级或2级。如表2所示，两组之间的毒性无显著差异，但Id-KLH组比KLH组发生2级腹泻率更高（31.3%vs 0%，p=0.0306，表2）。两组均未发生治疗相关死亡，KLH组和Id-KLH组无复发死亡率(NRM)分别为95%和100%。

表2 毒性分析

通过基因表达评估免疫应答

对个体差异表达基因的分析发现，6个基因在多个疫苗接种后时间点显著上调，包括在记忆T细胞中高表达的CCL5、颗粒酶-A(GZMA)、颗粒溶素(GNLY)、转录因子TBX21[编码T-bet]、 B3GAT1（β-1,3-葡萄糖醛酸转移酶-1;CD57）、KLRD1和 KLRG1等。

在Id-KLH患者中。其中TBX21基因表达持续增加，而编码SOCS3的mRNA在所有三个接种后时间均降低。TBX21表达升高是最大克隆扩增和用于形成CD4 + T效应细胞的终末分化。SOCS3是T细胞功能的负调控因子，参与T细胞的耗竭。

相反，在KLH组中，接种后多个时间点中一致差异表达的基因少于Id-KLH组。

图2 疫苗和对照疫苗患者以及应答者与非应答者之间CD8 + 552 T细胞免疫基因表达的差异。

研究结论

总的来说，在这项随机II期试验中，在Id-KLH接种后观察到与活化、效应功能诱导和记忆CD8 + T细胞生成相关的基因上调，但在KLH对照接种后未观察到。同样，两组中的应答患者与T细胞活化相关基因上调相关。基线时，所有患者的CD8 + T细胞耗竭标志物表达均较高。在分析的IdKLH患者子集中，这些变化与功能性Id特异性免疫应答相关。在这种联合免疫治疗方法中，在Id-KLH组的CD4 + 和CD8 + T细胞中观察到显著更稳健的IR，支持进一步研究疫苗和过继免疫治疗策略。

参考文献

Qazilbash MH, Saini NY, Cha SC, et al. A randomized phase 2 trial of idiotype vaccination and adoptive autologous T-cell transfer in patients with multiple myeloma. Blood. 2022;139(9):1289-1301. doi:10.1182/blood.2020008493

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna