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【JCO】儿童肿瘤AALL1231 Ⅲ期试验：硼替佐米治疗T-LL患者显著改善EFS和OS

2022年03月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)和T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)儿童的总生存期(OS)劣于B-ALL和B-LL，而且，复发性T-ALL/T-LL患者结局仍然不佳（5年OS仅为35%）为了改善T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)和淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)患者的预后，2022年3月在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）发布了AALL1231 Ⅲ期试验结果探究了Berlin-Frankfurt-Mu¨nster方案基础上加用硼替佐米的疗效，并探究了在新诊断的T-ALL中减少预防性头颅放疗（CRT）使用的可能性

研究背景

COG AALL0434报告了儿童和年轻成人T-ALL和T-LL患者的显著结局，在增强型berlinfurt-frankmu¨nster(aBFM)基础上确定Capizzi型递增甲氨蝶呤联合培门冬酶(C-MTX)优于高剂量甲氨蝶呤(HDMTX)，并且增加6个5天疗程的奈拉滨可改善无病生存期(DFS)。尽管DFS和OS极佳，但复发仍然是治疗失败的主要原因。此外， 90%的AALL0434 T-ALL患者接受了头颅放疗(CRT)，其有显著的长期发病率和死亡率。

研究方法

COG AALL1231（NCT02112916）是COG AALL0434后续、随机III期试验，主要目的是在T-ALL/T-LL儿童和年轻成人患者中比较无事件生存期(EFS)。次要目的是确定在85%～90%被归类为标准风险(SR)或中等风险(IR)的T-ALL患者中证明预防性CRT是否可以安全有效地消除。患者在入组时以1:1的比例随机分配改良aBFM基础治疗（诱导期间伴/不伴硼替佐米），并在开始治疗前接受延迟强化(DI)（鞘内治疗或皮质类固醇的有限持续时间除外）。硼替佐米以1.3 mg/m2/剂/区组给药4次。诱导期间，在第1、4、8和11天给予硼替佐米。DI期间，在第1、4、15和18天给予硼替佐米。根据疾病特征和治疗应答，将T-ALL和T-LL患者分别分类为SR、IR和极高风险(VHR)进行治疗分配。

入组标准：

年龄1～30岁
新诊断T-ALL或T-LL患者

研究结果

在2014年9月至2017年12月期间，研究共纳入847例患者。其中，合格且可评价的824例患者（T-ALL：n = 615；T-LL：n = 209）被随机分配至A组（无硼替佐米，n=416）或B组（硼替佐米，n=408）。除a组男性百分比略高外，随机组相似。总体而言，35.6%的患者为SR，53.8%为IR，4.1%为VHR，T-ALL和T-LL之间的分布相似。54例患者(6.6%)无法进行风险分层。

表1 患者特征

疗效分析

A组（无硼替佐米）与B组（硼替佐米）的4年EFS分别为80.1%±2.3%与83.8%±2.1%（HR = 0.833；P = 0.131）。总生存期OS为85.7%±2.0%与88.3%±1.8%（HR=0.772；P =0.085)。T-LL患者接受硼替佐米治疗后EFS和OS显著改善：4年EFS（76.5%±5.1%v 86.4%±4.0%；P=0.041）；和4年OS（78.3%±4.9%v 89.5%±3.6%；P=0.009)。

95%的风险分层患者为SR或IR，与A组相比，B组的EFS显著改善（图1）。VHR患者的生存率不佳，但A组更好。

在EOI（第29天）时，94.3%(563/597)的T-ALL患者达到完全缓解(M1)；组间发生率相似。在达到EOI MRD的T-ALL患者中，A组和B组MRD≥0.01%的患者分别为38.8%(115/296)和34.9%(104/298)（P=0.318）。与AALL0434相比，改良诱导导致EOI MRD < 0.1%的发生率改善（AALL1231 A组：69.6%；B组：72.2%；AALL0434：64.6%；P=0 .02）。

图1 所有合格和可评价患者的EFS和OS曲线。(A)所有患者的4年EFS和OS率分别为81.9%6 1.5%和87.0%6 1.3%。(B)T-ALL患者的4年EFS和OS分别为82.2%6 1.7%和88.1%6 1.5%。(C)T-LL患者的4年EFS和OS分别为81.2%6 3.3%和83.6%6 3.1%。

图2 AALL1231和AALL0434中所有患者之间的结局比较。(A)AALL1231与AALL0434的4年EFS率 (B)AALL1231与AALL0434的4年OS率 (C)AALL1231与AALL0434的4年CI复发率 (D)AALL1231与AALL0434缓解死亡的4年CI率

安全性分析

未观察到硼替佐米的过量毒性。两组的不良事件总体3级毒性发生率相似（A组：76.5%，B组：80.0%；P=234）。发生20例感染相关死亡（诱导：5例，巩固：4例，DI：8例，维持：3例），每组10例。11例死亡由侵袭性真菌病导致（9例：A组）。硼替佐米可引起周围神经病变和罕见的短期重度肺毒性。周围神经病变的总发生率与预期一致，且组间相似。诱导和DI期间发生4级肺毒性的患者数量为11例（A组）和15例（B组；P=0.393）。在AALL0434中，90.8%的T-ALL患者接受了CRT。在AALL1231中，9.5%的患者计划接受CRT。对接受CRT的AALL0434患者和未接受CRT的AALL1231患者的可比性评价表明，EFS无统计学差异（P=0 .412）和OS（P=0.600)。

AALL1231的4年OS(87.0%±1.3%)劣于AALL0434（90.0%±0.7%；P=0 .006；图4B）。比较试验之间的事件，OS较差似乎主要是由于毒性死亡增加（T-ALL和T-LL相当）和AALL1231 VHR风险组的不良结局导致。AALL1231与AALL0434的诱导死亡率分别为1.5%和0.4%（P=0.002).AALL0434与AALL1231缓解死亡的4年CI率分别为2.1%±0.4%和3.9%±0.7%（P =0.008）。

表2 消除预防性CRT

研究结论

该研究为首次证明小分子抑制剂对新诊断的儿童T-LL具有OS获益的试验。总之，蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合改良的增强型Berlin-Frankfurt-Mu¨nster化疗可改善儿童和青年TLL患者的无事件生存率和总生存率。采用现代化疗方案，80%以上的儿童和青年T-ALL无需CRT即可治愈。未来的COG T-ALL/T-LL试验将建立在AALL0434和AALL1231的阳性结果的基础上，平衡强度，同时减轻毒性，以在不常规CRT的情况下维持高治愈率。

参考文献

Teachey DT, Devidas M, Wood BL, et al. Children's Oncology Group Trial AALL1231: A Phase III Clinical Trial Testing Bortezomib in Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia and Lymphoma [published online ahead of print, 2022 Mar 10]. J Clin Oncol. 2022;JCO2102678. doi:10.1200/JCO.21.02678

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna