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文献解读｜SH3BGRL通过促进乳腺癌PIK3C3翻译和ATG12稳定性，驱动自噬介导化疗耐药性

2022年03月24日

作者：李洽轩

来源：ThoracicSurgeryOnline胸科在线

SH3BGRL通过促进乳腺癌PIK3C3翻译和ATG12稳定性

驱动自噬介导化疗耐药性

摘要

获得性化疗耐药性是乳腺癌复发的主要罪魁祸首之一。

作者证明了这种接头蛋白SH3BGRL不仅在大多数乳腺癌患者中升高，而且与乳腺癌患者的复发与预后不良有关。

从功能上讲，SH3BGRL上调通过巨噬/自噬保护以增强乳腺癌细胞对一线阿霉素治疗的化学耐药性。

从机制上讲，SH3BGRL可以意外地与核糖体亚基结合，以提高PIK3C3翻译效率并维持ATG12的稳定性。

因此，抑制PIK3C3或ATG12的自噬或沉默可以有效阻断SH3BGRL对乳腺癌细胞体外和体内阿霉素耐药性的驱动作用。

作者还验证了SH3BGRL表达与PIK3C3或ATG12的表达以及临床上乳腺癌组织中自噬的构成性发生呈正相关。

故而SH3BGRL上调将是乳腺癌通过自噬增强获得性化疗耐药性的关键驱动因素，而靶向SH3BGRL可能是针对乳腺癌的潜在治疗策略。

结果呈现

1、SH3BGRL上调与乳腺癌不良预后相关

2、SH3BGRL通过自噬对阿霉素细胞毒性产生抗性

3、SH3BGRL触发乳腺癌细胞自噬

4、SH3BGRL与核糖体相互作用，通过PIK3C3翻译增强来驱动自噬

5、PIK3C3和ATG12有助于SH3BGRL介导的阿霉素耐药

6、乳腺癌患者SH3BGRL-PIK3C3/ATG12典型自噬的激活

讨论与思考

文章整体研究丰富、清晰，可以适当地简化实验部分，可以增加研究思路的路线图、目标、方法与结果。

1、自噬的鉴定方法：检查了两种典型的自噬标志物LC3B和SQSTM1；

2、SH3BGRL的前期研究基础：这个蛋白的功能目前只是一个支架蛋白，在神经系统的作用方面有相关研究，而在自噬方面较少，在结肠癌和膀胱癌中会促进肿瘤生长。为什么SH3BGRL可以促进自噬？但在MCF-7中可以看到与化疗耐药相关，是否与免疫细胞浸润相关？通过自噬来免疫逃避，可以往肿瘤微环境方面来进行探索，进一步解释耐药机制，以及是否有DOX耐药与剂量依赖的关系？

3、为什么没用DOX耐药的细胞株？DOX毒性很大，是如何控制DOX剂量？可能聚焦在基因/蛋白上面，最可能得到阳性结果的细胞系，但没有在不同剂量下的差异；没选用耐药株是否因为基因逆转的耐药是自噬介导的，和原发性的耐药不同？

细胞的选择：没有考虑并展开患者的病理亚型、HER2阳性等关联讨论，附图中的公共数据库有相关的阳性分析。

4、为什么SH3BGRL提高自噬水平却在MCF-7中促进肿瘤生长？是因为自噬在某些细胞系有促进肿瘤生长的作用，其他细胞系则有抑制的作用，目前研究并不清晰。

5、从临床耐药出发，为什么不是耐药组找到自噬，而是从自噬出发，靠耐药联系？对蛋白研究之后，发现蛋白富集在这个通路上，在乳腺癌的耐药也是先前被研究的，可以从生信角度入手，往下继续研究，临床样本验证。

6、文章的思路：通过化疗耐药联系，再通过富集通路找自噬相关的研究，然后表型验证；如果队列足够好的话，可以分为耐药组与敏感组，观察蛋白表达的差异。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2021.2002108

文献解读：李洽轩（汕头大学医学院硕士研究生）

排版编辑：尤培蒙、周钰波

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