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【JCO】芦可替尼+Navitoclax治疗进展或疗效不佳的骨髓纤维化患者新发现

2022年03月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨髓纤维化（MF）主要特征为贫血、骨髓纤维化(BMF)、进行性脾肿大、髓外造血和白血病进展，中位总生存期(OS)为2～10年。目前，对于对JAK/STAT抑制剂反应不佳的MF患者，除获批的JAK抑制剂外，尚无标准治疗方案。《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）在线发布了II期试验旨在探索芦可替尼治疗基础上加用BCL-XL/BCL-2抑制剂navitoclax治疗芦可替尼单药治疗进展或疗效不佳的MF患者中的疗效和安全性，其结果发现芦可替尼基础上+navitoclax导致持久的SVR35、改善TSS、血红蛋白反应和BMF。

研究背景

JAK1/2抑制剂芦可替尼获批用于治疗不适合干细胞移植的中危或高危MF患者。但是研究发现有≥3个突变或高分子风险(HMR)突变（定义为ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1或U2AF1突变）的患者使用JAK/STAT抑制剂的结局更差。对于芦可替尼治疗失败后MF患者来说，新型治疗方案的尚未满足临床需求。

navitoclax(ABT-263)是一种口服生物可利用的小分子BCL-2同源3模拟物，以高亲和力(Ki≤1 nmol/L)与促生存BCL-2家族蛋白（BCL-XL、BCL-2和BCL-W）结合，破坏与促凋亡因子（如BIM）的相互作用，从而促进恶性细胞的凋亡。临床前数据表明，navitoclax可能通过骨髓细胞对JAK2抑制的再致敏作用克服JAK2抑制剂耐药性。II期REFINE试验(NCT03222609)评价了navitoclax单药或与芦可替尼联合治疗原发性或继发性（真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后MF）MF的疗效和安全性。

基于此，该研究首次报告了在芦可替尼基础上加用BCL-XL/BCL-2抑制剂navitoclax治疗原疾病进展或芦可替尼单药治疗疗效不佳的MF患者的疗效和安全性。

研究方法

这项试验是一项多中心、开放标签II期试验，来自全球多个国家11家研究中心的合格患者接受稳定剂量的芦可替尼治疗（10 mg，Bid），并以50 mg每日一次的起始剂量开始口服navitoclax，每周一次递增至最大300 mg每日一次。主要终点是第24周脾脏体积比基线减少≥35 (SVR₃₅)。次要终点包括第24周总症状评分较基线≥50%(TSS₅₀)降低。

入组标准：

年龄＞18岁
ECOG≤2
中危或高危MF
可触及的脾肿大（肋缘下≥5 cm）或脾脏体积≥450 cm³
接受芦可替尼治疗≥12周，并在navitoclax首次给药前接受≥10 mg（每日2次）的稳定剂量治疗≥8周，血小板计数≥100 × 10⁹/L。

研究结果

数据截止2020年8月30日，研究共纳入了34例MF患者，都接受了≥1剂navitoclax联合芦可替尼治疗。患者以男性为主(n= 23，68%)，中位年龄为68（范围42～86）岁。既往芦可替尼暴露的中位持续时间为82（范围19～308）周。在入组时筛查突变的33例患者中，26例(79%)有JAK2V617F突变，其余7例(21%)有CALR突变（4例1型和3例2型突变）；无患者有cMPL或TP53突变。17例(52%)有≥3个突变基因，19例(58%)有HMR突变；2例U2AF1突变患者中有1例Q157热点有突变（表1）。

表1 患者特征

疗效分析

中位随访21.6个月未达到中位总生存期。第24周的中位脾脏体积为1,069 cm³(306～3,711)，而基线时为1,695 cm³(465～5,047)。在研究期间任何时间获得SVR35的估计中位持续时间为13.8个月（95%CI，8.2～无法估计[NE]），6.5%的患者获得SVR₃₅。41%的患者在研究期间任何时间获得SVR₃₅（图2）。

在第24周TSS可评价的20例患者中，30%(6/20)的患者达到TSS₅₀，而29例患者中的12例(41%)在研究期间的任何时间达到TSS₅₀。33%的可评价患者BMF改善1-2级。11例患者的血红蛋白在基线时为10 g/dL，其中64%(7/11)的患者血红蛋白改善2 g/dL，包括1例基线输血依赖患者。

图1 第24周(A)SVR35(B)TSS以及(C)研究期间任何时间BMF相对于基线的改善相对于基线的百分比变化。

表2 疗效评估总结

安全性分析

所有34例患者(100%)均发生至少一起不良事件AE，最常见的任何级别AE为血小板减少症(n =30，88%)、腹泻(n =4，71%)、疲乏(n =21，62%)和恶心(n =13，38%)。30例患者(88%)发生≥3级AE，最常见的3级AE为血小板减少症（无临床显著出血；n =19，56%）、贫血(n= 11，32%)和肺炎(n =4，12%)。15例患者(44%)发生严重AE（SAE），最常见的SAE是肺炎(n =4，12%)和脾梗死(n =2，6%)。血小板减少症在navitoclax或芦可替尼减量/中断给药后可管理且可逆。联合治疗开始后8、12和24周，平均血小板计数为100 × 109/L。在5例(15%)死亡患者中，4例(12%)在navitoclax末次给药后≤30天死亡；认为均与navitoclax或芦可替尼无关。

表3 不良事件

研究结论

在该研究中26.5%患者在第24周和41%患者在研究期间任何时间报告主要终点SVR₃₅，估计总体中位持续时间为13.8个月。在长期既往暴露（中位82周）后对芦可替尼单药治疗反应欠佳的患者中，在芦可替尼基础上加用navitoclax可改善脾脏体积和总症状控制。值得注意的是，尽管该队列包括芦可替尼疗效不佳的患者，但中位随访21.6个月时，中位OS为NR。这表明，与芦可替尼停药后接受的常规（例如，达那唑、羟基脲等）或靶向（例如，研究性JAK2或非JAK2抑制剂等）治疗相比，在芦可替尼基础上加用navitoclax可能导致OS延长（常规和靶向治疗报告的中位OS均长达14个月）。

总之，在进展或缓解不佳的骨髓纤维化患者中，navitoclax与芦可替尼联合治疗是可控的，并表现出良好持久的疗效结局。

参考文献

Harrison CN, Garcia JS, Somervaille TCP, et al. Addition of Navitoclax to Ongoing Ruxolitinib Therapy for Patients With Myelofibrosis With Progression or Suboptimal Response: Phase II Safety and Efficacy [published online ahead of print, 2022 Feb 18]. J Clin Oncol. 2022;JCO2102188. doi:10.1200/JCO.21.02188

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna