随着精准医疗发展，以分子靶向和免疫药物为代表的新型治疗策略大幅改善多发性骨髓瘤（MM)患者结局，但是耐药却不可避免。和其他恶性肿瘤一样, MM肿瘤免疫逃逸是出现耐药和复发的重要原因之一。2月16日发布于《血液学与肿瘤学杂志》J Hematol Oncol的综述总结了MM免疫逃逸的肿瘤内在和外在机制，并讨论了可用于克服耐药的方法。小编将分成2个篇幅来跟大家分享这篇综述。
骨髓瘤免疫逃逸的肿瘤内在机制
MM的免疫逃逸是由免疫系统保护宿主的免疫编辑驱动的。在免疫编辑的过程中，虽然免疫系统能够识别并杀死MM细胞以抑制肿瘤生长，但是免疫系统也给发育中的恶性细胞带来进化压力，促进了肿瘤亚克隆的选择和扩增，使免疫逃逸和疾病进展。
肿瘤抗原或主要组织相容性复合体(MHC)的表达减少或缺陷以及抗原处理和提呈缺陷有助于肿瘤细胞逃避细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。在骨髓肿瘤发生过程中，癌症相关基因和蛋白产物的异常表达最初促进了细胞免疫反应。
CD38
CD38是骨髓瘤患者的可行治疗靶点之一，在骨髓瘤细胞中高表达及具有细胞信号传导作用。Ise等人报告了RRMM患者MM细胞上的CD38缺失。
CD85j
Lozano等人报告称，MM患者中B细胞功能的抑制性免疫检查点CD85j（白细胞免疫球蛋白样受体B1，LILRB1）水平显著降低。CD85j水平降低与MM患者表型异常克隆转化浆细胞（PCs）相关。在单克隆丙种球蛋白病（MGUS）患者中检测到CD85j表达下降，提示CD85j缺失是免疫逃逸的早期事件。CD85j过表达MM细胞的基因表达谱显示一组下调基因在MM发病机制中具有关键功能，CD85j过表达增加了对T细胞和NK细胞介导杀伤的易感性。
γ-氨基丁酸受体相关蛋白(GABARAP)
GABARAP的功能丧失是对硼替佐米诱导细胞死亡或耐药的肿瘤内在机制。
抑制性免疫检查点
MM细胞上抑制性免疫检查点的下调提供了与骨髓瘤发病机制相关的免疫逃逸机制。
MM细胞采用多种策略下调MHCⅠ类分子表达，损害CTL识别肿瘤细胞（图1）。抗原呈递受损是一种研究中发现癌细胞利用较多的免疫逃逸机制，其中任何一种成分的功能缺陷都会影响肽的产生、抗原呈递及其被CD8+ T细胞受体(TCR)识别。
I类抗原呈递
MM患者表现出I类抗原呈递中断，抗原处理中关键因素的表达改变了肽抗原库。既往研究表明来自MM患者BM的恶性克隆转化浆细胞（PCs）表达抗原加工机制(APM)水平降低。 HLA I类和β-2微球蛋白在MM中增加。APM的变化与修饰的肽库相关，可以减少肿瘤相关抗原(TAA)的呈递以及使CD8 + T细胞的细胞毒能力降低。
图1 MHC Ⅰ类抗原的蛋白酶体的加工和呈递
MM特征是遗传复杂性和易发生其他常见事件（超二倍体、免疫球蛋白重链易位和13q缺失，因此具有早期克隆优势。基因组进化模式证明，亚克隆根据其适合度进行不同增殖。在出现明显恶性肿瘤之前，MGUS患者的PC中已经存在MM细胞的基因组变化，MGUS病变的免疫识别与进展风险降低相关。
敏感性降低
MM肿瘤内的基因组改变与对许多最近开发的基于细胞治疗的敏感性降低相关。
6号染色体纯合子缺失导致BCMA(TNFRSF17)缺失，表明该突变可能在CAR-T耐药中发挥作用。使用全基因组测序(WGS)，未暴露于BCMA CAR-T细胞的患者的BCMA杂合缺失表明，基线时TNFRSF17缺失是免疫治疗后BCMA耐药的风险因素。
既往研究发现在对BCMA CAR-T有初始反应且后来复发并对治疗产生耐药性的患者中化疗耐药机制是拷贝缺失和拷贝BCMA功能丧失的双等位基因突变导致的。在接受BCMA靶向双特异性抗体治疗的患者中也报告了BCMA损失。另一项研究确定了编码免疫靶标的基因改变，可能作为临床观察到的治疗耐药的生物标志物。靶向BCMA的CAR T细胞在复发性MM患者中产生了深度缓解，但大多数缓解并不持续。
既往研究发现BCL2L1阻断激活诱导的细胞死亡不仅增强了BCMA靶向CAR T细胞的活力和增殖而且减少了其功能耗竭。该发现为优化CAR T细胞和防止T细胞耗竭提供了一种新方法。
免疫微环境之间复杂的相互作用
治疗过程中MM的进展是由肿瘤与周围免疫微环境之间复杂的相互作用驱动的。既往研究比较了接受来那度胺维持治疗的MM患者与失去或无法达到微小残留病(MRD)阴性的患者的细胞免疫和体液免疫。未维持MRD阴性的患者在基线和来那度胺维持治疗期间存在免疫失调的标志，而达到和持续MRD阴性的患者显示免疫微环境逐渐正常化。暴露于高剂量美法仑(HDM)自体干细胞移植（ASCT）转化为细胞和体液免疫抑制，这与MM复发的动力学相关。与HDM-ASCT对宿主免疫的影响无关，免疫微环境的组成因应答深度而异。
免疫检查点抑制剂
骨髓瘤细胞通过异常表达细胞表面抗原逃避免疫监视。相对于MGUS或健康患者的PC，MM患者肿瘤细胞显示免疫检查点受体程序性细胞死亡受体配体(PD-L1)表达增加（表1）。PD-L1表达增加与CTL介导的肿瘤溶解减少相关，而PD-L1水平升高可增强调节性T细胞(Tregs)并进一步促进免疫逃逸。
MM细胞表达更高水平的可诱导T细胞共刺激配体(ICOSL)和CD86，两者均可增加T细胞产生抑制性白细胞介素(IL)10。
尽管MM细胞表达CD138，但仍有大量克隆形成CD138-细胞表达高水平的胚胎标志物SOX2。识别SOX2的T细胞在MM中缺乏，但在MGUS患者中检测到。
CD28表达增加通过与CD80/CD86共刺激分子相互作用及IL-6生成增加具有促生存作用。
表一 与从健康志愿者获得的骨髓样本相比，MGUS、SMM、NDMM和RRMM患者BM微环境内检测到的单个免疫细胞类型和免疫细胞标志物的定量和定性变化
MM细胞表达MHC I类链相关多肽A(MICA)和MICB(MICB)，作为激活NK和T细胞上存在的NK 2D组(NKG2D)受体的配体。可溶性MICA从MM细胞中脱落，并下调NK细胞上的NKG2D。由于可溶性NKG2D配体与不良临床预后相关，利用NKG2D通路已成为一种可行的策略。
外泌体是细胞释放的胞外囊泡(EVs)的一个子集，已被证明可以调节免疫系统。EV具有异质性，在肿瘤微环境(TME)中大量存在，并表现出免疫抑制活性。肿瘤相关外泌体通过影响免疫激活、抗原表达和免疫监视来促进肿瘤生长。
TME中的外泌体可以直接抑制T细胞活化，并驱动单核细胞向髓源性抑制细胞(MDSCs)分化，然后刺激Tregs。
肿瘤来源的外泌体也促进M2样巨噬细胞极化，以增强肿瘤进展。
既往研究证明MM来源的外泌体miRNA-135b加速了缺氧诱导因子(HIF)-1转录活性。
外泌体上调MDSCs中的一氧化氮合酶以增强免疫抑制。
转化生长因子-β(TGF-β)在建立免疫耐受中起着必不可少的作用。
近年来的研究揭示了TGF-β在炎症反应中的促炎作用。
TGF-β还支持MM进展、耐药性的出现和溶骨性骨病的进展。
TGF-β诱导Foxp3阳性调节性T细胞(iTregs)以及产生致病性IL-17的Th17细胞。
Vactosertib(TEW-7197)是一种TGF-βi型受体(TGF-βRI)激酶抑制剂，与泊马度胺(Pom)联合使用(NCT03143985)。在免疫功能正常小鼠中，Vactosertib骨髓瘤可抑制活力、损害骨吸收并调节TME。Vactosertib和Pom(PFS-6，20%)的疗效评估(PFS-6，80%)大于Pom单药(PFS-6，20%)或Pom联合皮质类固醇(PFS-6：40%)
参与TAA呈递的蛋白酶体组分和MHC复合物的下调可能限制抗肿瘤免疫。
癌细胞死亡时释放的TAA由树突状细胞(DC)处理和呈递，以启动和激活T效应细胞，尤其是CTL。然后，活化的肿瘤特异性CTL迁移并浸润肿瘤床以识别结合在MHC I类分子上的TAA，导致T细胞介导的细胞毒性。虽然肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的存在与预后改善相关，但TIL可能对TME内的肿瘤源性信号变得无活性。MHC-I分子组分β2m突变可能导致MHC-I表达缺失。
Swamydas M, Murphy EV, Ignatz-Hoover JJ, Malek E, Driscoll JJ. Deciphering mechanisms of immune escape to inform immunotherapeutic strategies in multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2022;15(1):17. Published 2022 Feb 16. doi:10.1186/s13045-022-01234-2
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