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【Lancet Haematol】Avatrombopag治疗非血液学恶性肿瘤患者化疗诱导的血小板减少症

2022年03月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

既往在非血液学恶性肿瘤患者中开展的重组血小板生成素治疗化疗诱导的血小板减少症的研究前景良好，但由于担心产生与天然血小板生成素交叉反应的中和抗体，因此中止了这些药物的开发。现代血小板生成素受体激动剂已被证明在其他血小板减少性疾病（包括免疫性血小板减少症和慢性肝病性血小板减少症）中安全有效，但不具有旧药的免疫学问题。2021年3月《柳叶刀·血液病学》Lancet Haematology上发表的这项研究则主要讨论Avatrombopag治疗非血液学恶性肿瘤患者化疗诱导的血小板减少的疗效和安全性。

研究背景

Avatrombopag是一种口服血小板生成素受体激动剂，通过作用于血小板生成素受体的跨膜部分，刺激造血干细胞、巨核细胞前体和巨核细胞中的血小板生成。Avatrombopag在美国、欧洲和中国获批治疗计划接受手术的慢性肝病成人患者的血小板减少症，在美国和欧洲获批治疗既往治疗应答不充分的慢性免疫性血小板减少症成人患者的血小板减少症治疗。基于此，该Ⅲ期研究首次评价了Avatrombopag在降低化疗诱导的血小板减少症患者的血小板输注需求和化疗剂量延迟或减少方面的疗效。

研究方法

本研究是一项国际、随机化、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期试验。来自中国、匈牙利、波兰、俄罗斯、塞尔维亚、乌克兰和美国等多个国家中71家医院或癌症治疗中心的患者被以2:1的比列随机分配至Avatrombopag组或口服安慰剂组。

入组标准：

年龄≥18岁
卵巢癌、膀胱癌、小细胞肺癌或非小细胞肺癌患者
正在接受化疗并且患有重度血小板减少症[在当前化疗方案的合格化疗周期（周期X）内，至少间隔24h测量的两次血小板计数低于50 × 109个细胞/L]
ECOG≤2
预期寿命超过12周

在化疗前和化疗后5天，受试者按照2:1的比例随机接受Avatrombopag（口服60 mg）或安慰剂，每日一次。随机化按使用的化疗药物数量分层（1或≥2）。复合主要终点是研究治疗后至下一周期开始不需要血小板输注及化疗剂量降低15%或以上及由于血小板减少延迟4天或以上的应答者比例。研究对意向治疗和符合方案人群进行分析，同时所有接受至少一剂Avatrombopag的患者进行安全性分析。试验注册地址ClinicalTrials.gov（NCT03471078）。

研究结果

在2018年10月12日至2020年6月28日期间，共有122名患者入组，并随机分配接受Avatrombopag(n = 82)或安慰剂(n = 40)治疗，其中 82%患者来自欧洲，11%患者来自美国， 7%患者来自中国。

图1 试验设计

疗效分析

中位随访时间为31天(IQR 22–61)。在意向治疗分析中Avatrombopag和安慰剂组达到主要终点的患者比例相似[57/82 （70%；95%CI 58-79) vs 29/40（73%；95%CI 56-85）；P = 0.72]。符合方案集分析中, Avatrombopag和安慰剂组达到主要终点的患者比例也相似。复合主要终点是研究治疗后至下一周期开始不需要血小板输注或化疗剂量降低15%或以上或由于血小板减少延迟4天或以上的应答者比例。Avatrombopag组血小板计数最低值的平均增幅（51.5 × 10⁹个细胞/L；SD 61.9）在数值上大于安慰剂组（29.1 × 10⁹个细胞/L；SD，39.5）。

图2 (A)平均血小板计数的经时变化。(B)血小板计数随时间较基线的平均变化

安全性分析

Avatrombopag组和安慰剂组的发生严重不良事件的概率为18%和20% 。Avatrombopag组的严重不良事件包括血小板减少（5%）、全血细胞减少（4%），以及贫血、发热性中性粒细胞减少（1%）、白细胞增多（1%）、白细胞减少（1%）、口腔炎（1%）、肺炎（1%）、血乳酸脱氢酶升高（1%）、缺血性脑梗死（1%）、腔隙性脑梗死和毛细血管渗漏综合征（1%）。安慰剂组的严重不良事件包括血小板减少（10%）、患者的贫血和中性粒细胞减少（5%）以及白细胞减少（3%）、肺炎（3%）和脑缺血（3%）。Avatrombopag组和安慰剂组发生3-4级治疗期间出现的不良事件为中性粒细胞减少（27%和40%）、白细胞减少（23%和13%）、贫血（20%和23%）和血小板减少症（20%和35%）。值得注意的是，Avatrombopag治疗患者血小板减少严重不良事件的发生率低于安慰剂组(5%vs 10%)，且血栓栓塞事件的发生率没有增加。大多数不良事件被认为与研究药物无关。未报告治疗相关死亡。

图3 不良反应

研究结论

本次研究为首次完成的血小板生成素受体激动剂治疗化疗诱导的血小板减少症的随机、对照、Ⅲ期研究的结果。总之，在相对未接受过化疗的非血液学恶性肿瘤患者人群中，Avatrombopag治疗化疗诱导的血小板减少的Ⅲ期试验中，Avatrombopag或安慰剂治疗患者对化疗剂量降低、治疗延迟或血小板输注的需求没有显著差异。鉴于目前尚没有FDA批准的治疗化疗诱导的血小板减少症的药物，Avatrombopag的安全性特征以及其改善血小板减少的能力，有必要开展进一步研究，以评价Avatrombopag治疗更严重、更持久的化疗诱导血小板减少症的疗效。

参考文献

Al-Samkari H, Kolb-Sielecki J, Safina SZ, Xue X, Jamieson BD. Avatrombopag for chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-haematological malignancies: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2022;9(3):e179-e189. doi:10.1016/S2352-3026(22)00001-1

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna