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【Blood】未来可期！微小残留病 (MRD) 阴性对多发性骨髓瘤 (MM) 的预后价值揭晓

2022年03月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤(MM)的新型治疗方法改善了患者长期结局。随着临床获益的增加，临床试验中数据成熟的持续时间延长旨在证明有临床意义的患者获益的终点，如无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，患者可能需要等待更长时间才能获得新型药物或适应症。因此，临床需要进行替代疾病评估，以便在更早的时间点评价新型治疗的疗效。对此，Blood期刊近期发表了一项荟萃分析通过对来自 4 项Ⅲ 期注册研究中 2510 名患者的汇总数据进行分析，证实了微小残留病 (MRD) 阴性对多发性骨髓瘤 (MM) 的预后价值。

本文要点

•与未达到CR或MRD阳性的患者相比，MRD阴性且≥CR的患者的PFS改善。

•与标准治疗相比，基于达雷妥尤单抗治疗使更多患者达到≥CR和MRD阴性。

研究背景

微小残留病灶(MRD)正在成为测量缓解深度的预后和敏感性评估标准。许多研究表明，检测不到的MRD（也称为MRD阴性）与MM的PFS和OS改善相关。此外，MRD正在成为近期临床研究的关键终点，IMWG MRD 指南标准规定，当患者达到完全缓解或较好(≥CR )时，应通过下一代测序( NGS )或下一代流式细胞术对100,000个正常细胞进行MRD评估，敏感性阈值至少为 10^-5。

达雷妥尤单抗获批作为单药治疗用于既往接受过大量治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者，以及联合治疗用于既往接受过≥1线治疗的RRMM和新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)患者。在RRMM注册Ⅲ期POLLUX14（中位随访期，13.5个月）和CASTOR15（中位随访期，7.4个月）研究的主要分析中，达雷妥尤单抗(D)分别添加来那度胺和地塞米松(Rd)或硼替佐米和地塞米松(Vd)治疗中，使疾病进展或死亡风险降低≥61%。这些研究的长期随访（中位随访：POLLUX，44.3个月；CASTOR，40.0个月）表明，治疗缓解随时间推移而加深，达雷妥尤单抗组的MRD阴性率(10^-5)与对照组相比显著改善。在CASTOR和POLLUX研究中，MRD阴性状态以及≥6个月和≥12个月的持续MRD阴性与RRMM患者的PFS延长相关。

Ⅲ期ALCYONE10和MAIA9研究表明，达雷妥尤单抗联合治疗在不适合移植的NDMM(TIE NDMM)患者中具有临床获益。在ALCYONE的主要分析中（中位随访时间为16.5个月），达雷妥尤单抗联合硼替佐米、美法仑和泼尼松(VMP)使疾病进展或死亡风险降低50%。D-VMP的获益在中位随访时间更长（40.1个月）时得以维持。与VMP相比，D-VMP可使死亡风险降低40%。D-VMP还可显著改善MRD阴性率（D-VMP 28%vs VMP 7%，P<0 .0001)。在MAIA的主要分析中（中位随访时间，28.0个月），与Rd相比，DRd使疾病进展或死亡风险降低44%，MRD阴性率显著改善（D-Rd组24.2%vs Rd组7.3%，P< 0.001)。在ALCYONE和MAIA中，MRD阴性状态与PFS延长相关。

研究方法

本荟萃分析使用来自4项Ⅲ期研究（POLLUX、CASTOR、ALCYONE和MAIA）的数据对达到完全缓解(CR)或更好的MRD阴性状态患者与无进展生存期(PFS)之间的相关性进行了大规模汇总分析。通过新一代测序（阈值10^-5）评估MRD。

研究结果

本荟萃分析共纳入2510例患者随机分配至达雷妥尤单抗组或对照组[POLLUX组569例(D-Rd，n = 286；Rd，n = 283)，CASTOR组498例(D-Vd，n = 251；Vd，n = 247)，ALCYONE组706例(D-VMP，n = 350；VMP，n = 356)，MAIA组737例（D-Rd，n = 368；Rd，n = 369）]。在各项研究中，治疗组之间通常平衡良好。

MRD阴性

POLLUX、CASTOR、ALCYONE和MAIA的中位随访时间分别为54.8个月（范围：0.0-61.9）、50.2个月（范围：0.0-58.6）、40.1个月（范围：0.0-52.1）和36.4个月（范围：0.0-49.9）。

总体而言，16.7%(n = 418)的患者达到MRD阴性状态（NGS，10^-5），34.0%(n = 854)的患者达到≥CR。在达到≥CR的患者亚组(n = 854)中，48.4%患者(n = 413)为MRD阴性。在达雷妥尤单抗联合治疗组中，MRD阴性率为26.8%，而联合对照组为6.5%（P<0 .0001)。达雷妥尤单抗组45.9%(n = 576)的患者和对照组22.2%(n = 278)的患者达到完全缓解或更好的缓解；在达到≥CR的患者中，达雷妥尤单抗组57.5%的患者和对照组29.5%的患者达到MRD阴性（P <0 .0001)。

图1 MRD阴性率

达到≥CR和MRD阴性的患者与未达到CR或MRD阳性的患者相比，PFS改善（TIE NDMM和RRMM风险比 HR 0.20，P < .0001；TIE NDMM和RRMM≤2 pL HR 0.20，P < 0.0001) 。达到≥CR且MRD阴性的患者的48个月PFS率估计值为70.4%，而达到≤VGPR或MRD阳性的患者为23.9%。达到≥CR但MRD阳性的患者，48个月PFS率估计值为51.7%。在临床截止时，≥CR且MRD阴性患者的临床获益相当于疾病进展或死亡风险降低80.0%（HR 0.20，95%CI 0.16-0.24，P <0 .0001）。在比较≥CR伴或不伴MRD阴性患者以及最佳缓解≤VGPR患者的额外分析中，与其他组（eCR和MRD阳性）相比，最深缓解水平（≥CR和MRD阴性）与PFS有临床意义的改善相关（HR 0.52，95%CI 0.41-0.66，P <0 .0001）。无论治疗方案或疾病背景如何，均出现PFS改善。时间依赖性协变量Cox比例风险模型证实，MRD阴性且达到≥CR与PFS改善相关。

图2 PFS的时变Cox比例风险模型

各治疗组的MRD阴性预测值

在≥CR+MRD阴性患者以及缓解≤VGPR或MRD阳性患者中，达雷妥尤单抗治疗与标准治疗相比可维持PFS获益（HR 0.55，95%CI 0.36-0.84，P =0.0057）。与达到≥CR但MRD阳性的患者相比，MRD阴性患者的PFS改善（HR 0.49；95%CI，0.39-0.63；P <0 .0001）。当按合并治疗组进行分析时，达到≥CR伴MRD阴性的患者的PFS改善，与治疗无关。

研究结论

迄今为止，使用MRD终点的最大挑战是不同MRD评估技术缺乏统一性和标准化，这给临床试验中的数据解释和比较带来了问题。本项研究中，对达雷妥尤单抗 + 标准治疗方案治疗RRMM或TIE NDMM的4项Ⅲ期临床研究的汇总数据进行的分析证实了通过 NGS (clonoSEQ®) 测量的 MRD 状态的预后和预测价值，其灵敏度为 10^-5，同时具有自迄今为止收集的最大且相对统一的前瞻性 MRD 数据集，并进行了长期随访。无论采用何种治疗，MRD 阴性持续时间越长，对 PFS 的积极影响越强，而 MRD 阴性的丧失预示着 MM 的临床复发。另一方面，在这项研究中，与对照相比，基于达雷妥尤单抗的治疗增加了 MRD 阴性 CR 的发生率并导致 PFS 延长。

总之，本荟萃分析支持 MRD 状态作为 MM 临床试验中生存的替代终点，以加速监管药物的批准并指导未来 MM 患者的治疗策略。

参考文献

Cavo M, San-Miguel J, Usmani SZ, et al. Prognostic value of minimal residual disease negativity in myeloma: combined analysis of POLLUX, CASTOR, ALCYONE, and MAIA. Blood. 2022;139(6):835-844. doi:10.1182/blood.2021011101

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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