在接受甲状腺切除术的低风险分化型甲状腺癌（DTC）患者中，关于术后放射性碘（RAI）是否对患者有益或过度治疗的争论已持续多年。近日，The new England journal of medicine（NEJM）发表了法国古斯塔夫鲁西癌症研究所Sophie Leboulleux博士的研究，该研究根据一项3期随机临床试验，对DTC患者随访3年后，与未接受术后RAI治疗的患者相比，接受术后RAI治疗的患者肿瘤相关事件发生率无显著差异。研究结果表明，对低风险DTC患者甲状腺切除术后不进行RAI治疗相对RAI治疗者无明显劣势。
研究背景
大多数甲状腺癌患者复发风险很低（<5%），[1-3]与癌症相关的死亡风险更低。甲状腺切除术后，通常使用放射性碘（碘-131）来消减残留的正常甲状腺组织和治疗顽固性病灶。两项大型随机试验显示，对于低风险DTC患者，在注射重组人甲状腺素后，术后使用低活性放射性碘（1.1GBq），在1年的消融成功率和5年的复发率方面，不逊于撤销甲状腺激素治疗后使用高活性放射性碘（3.7GBq）。
对于单灶性微癌（直径≤10毫米）患者避免使用放射性碘治疗已达成共识，但对于其他低危DTC患者使用RAI治疗的益处仍有争议。对于病理肿瘤-结节-转移（pTNM）1期的患者，回顾性研究显示关于RAI治疗的作用结果并不一致。[4,5] pTNM分期系统可预测甲状腺癌相关的死亡风险，但直到最近才被用于决定术后是否使用RAI治疗。根据美国甲状腺协会推荐的风险分层定义复发风险。[6]在此分层的基础上，回顾性研究未显示低风险患者术后使用放射性碘的益处。[7,8]
本文对低风险DTC患者进行了ESTIMABL2试验，以评估术后不使用RAI与使用RAI（用重组人甲状腺素刺激后用1.1GBq消融）治疗患者 3年内无事件比例方面的优劣。
方法
在这项前瞻性3期试验中，纳入符合标准的患者（表1），将接受甲状腺切除术的低风险分化型DTC患者随机分为两组：
术后注射重组人甲状腺素后接受放射性碘（1.1GBq）消融治疗（RAI组）；
术后不接受放射性碘治疗（无RAI组），并根据试验部位和淋巴结状态（N0或Nx）进行分层。
表1 患者基本信息
在放射碘组中，患者接受甲状腺激素治疗时，在第二次肌肉注射重组人甲状腺素（Thyrogen，Sanofi）24小时后注射1.1GBq（30mCi）的放射碘，连续2天的剂量为0.9mg。放射性碘注射后2至5天进行全身扫描和颈部单光子发射计算机断层扫描（SPECT）。
随访方案：在10个月时测量所有患者甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白抗体，此后每年一次。在患者接受甲状腺激素治疗时测量甲状腺球蛋白，RAI组的测量在使用重组人甲状腺素刺激后进行。甲状腺球蛋白抗体水平升高定义为在间隔6个月的两次连续检测中高于正常值上限50%。所有患者在随机化后10个月及3年进行颈部超声检查。治疗后进行全身扫描。
主要目的是评估在随机化后3年内没有出现包括功能、结构和生物异常在内的复合式评估指标方面，不使用放射性碘治疗是否不逊于放射性碘治疗。非劣效性的定义是：组间差异小于5个百分点的患者没有发生包括全身扫描出现异常的放射性碘摄取病灶而需要后续治疗（仅在放射性碘组）、颈部超声检查结果异常、甲状腺球蛋白或甲状腺球蛋白抗体水平升高的事件。
次要终点包括事件的预后因素和分子特征。使用单变量逻辑回归对事件的预后因素进行了评估。分子分析目的是根据事件的发生，描述分子改变的类型和数量（表S2）。
10个月时的优良反应被定义为在没有甲状腺球蛋白抗体水平升高的情况下，在给予重组人甲状腺素（在放射性碘组）或在甲状腺激素治疗期间（在无放射性碘组），颈部超声检查结果正常，甲状腺球蛋白水平低于每毫升1纳克。3年后的优良反应是指颈部超声检查结果正常，甲状腺球蛋白水平低于0,2ng/mL（RAI组），在甲状腺激素治疗期间低于1ng/mL（无RAI组），并且没有甲状腺球蛋白抗体水平升高。
表2. 3年内发生的事件数量和类型
结果
从2013年5月到2017年3月，共有776名患者接受随机化治疗（表1和表3），纳入符合条件患者730名。患者平均年龄为52岁，83%为女性。组织学分析显示，大部分是乳头状肿瘤（95.9%），pTN分期多为pT1b N0或Nx（81.1%）。
图1. 纳入和随访方案
表3.与主要事件相关的预后因素
主要终点
在730名可在3年内进行评估的患者中，无RAI组未发生事件的百分比为95.6%（95% CI 93.0-97.5），RAI组为95.9%（95% CI 93.3-97.7），组间差异为-0.3个百分点（双侧90%CI -2.7~2.2），这符合不使用RAI的非劣效性截止标准。在对分层因素进行调整后，也得到了类似的结果（表4）。
表4. 10个月和3年后治疗反应情况
无RAI组的367名患者中有16人（4.4%）发生了原发性事件，放射性碘组的363名患者中有15人（4.1%）发生了原发性事件。事件包括8名患者的功能或结构异常，以及23名患者的甲状腺球蛋白或甲状腺球蛋白抗体水平方面的生物异常，共25起事件（表2）。没有发生与甲状腺相关的死亡。两组生活质量评分得分相似（图S1）。在甲状腺激素治疗期间，术后血清甲状腺球蛋白水平超过每毫升1纳克的患者中，事件发生更频繁。在有或没有事件的患者中没有检测到TERT启动子的突变，分子改变是相似。没有治疗相关不良事件的报告。（表3）
本随机试验探讨了在接受甲状腺切除术的低风险DTC患者中，不在术后给予RAI治疗是否有用。研究观察到，在随访的前3年中，两组患者中只有不到5%的人有事件发生，包括全身扫描或颈部超声检查的异常结果、甲状腺球蛋白或甲状腺球蛋白抗体水平的升高。这一比例与低风险DTC的定义一致。试验也表明，在术后不使用RAI的情况下事件发生的风险并不高。[4]本试验纳入的患者是具有代表性的pT1甲状腺肿瘤患者，该类别占所有甲状腺癌的50-70%，其中N0或Nx的占65%-75%。[7,9]
术后进行RAI治疗以破坏剩余的正常甲状腺组织，方便随访，并诊断和最终治疗微小疾病，从而提高无复发的生存率。据此，将事件定义为结构性或功能性的，即需要进一步治疗（手术或放射碘治疗）；或生物性的，指甲状腺球蛋白或甲状腺球蛋白抗体的水平升高。甲状腺球蛋白抗体水平的升高或滴度随时间的推移而增加，与结构性复发无明显关联，但常导致进一步的检查或RAI治疗。
甲状腺球蛋白水平异常的阈值是，在患者接受甲状腺激素治疗时，重组人甲状腺素给药后超过5ng/mL，或在RAI组中超过1ng/ml，在无RAI组中超过0.2ng/ml。这些水平与试验开始时的护理标准一致，5%的患者在接受甲状腺激素治疗时，甲状腺球蛋白水平在1ng/ml~2ng/ml之间，在不使用RAI的全甲状腺切除术后没有复发。研究使用2015年美国甲状腺协会指南推荐的甲状腺球蛋白阈值（接受RAI治疗的患者每0.2ng/mL，不接受RAI治疗的患者1ng/mL）进行事后分析，结果显示两组试验中反应良好的患者比例相似。
此外，两组患者在生活质量、焦虑、苦恼和对复发的恐惧方面得分相似，但RAI组在2个月时更频发泪腺不适。[6]
在试验患者中，基因组异常与癌症基因组图谱的甲状腺数据集中列出的异常相似，一半以上的患者存在BRAF V600E突变。[10]虽然乳头状甲状腺癌TCA的存在是一个排除标准，但在接受检测的样本中，有25%检测到这种变体，这解释了BRAF突变的高发生率，强调了中心组织学检查对于检测这些病理学亚型的重要性。研究没有发现任何TERT启动子的突变。BRAF V600E突变的存在与pTNM晚期相关。[11,12]在回顾性研究中，这种突变的存在与不良的结果相关，但在一项涉及N1微癌患者的研究中，情况并非如此。根据本研究结果，在低风险疾病患者中，BRAF突变的存在并不是RAI治疗的指征。
在本试验中，接受甲状腺激素治疗的患者术后甲状腺球蛋白水平高于评估的两个临界值（0.5 ng/mL和 1 ng/mL）与事件风险增加相关，这表明术后甲状腺球蛋白水平升高应该是密切随访的一个指标。 同时，肿瘤大小＜14mm预示着事件发生，这一意外发现可能与多灶性有关，因为多灶性病变所占比例很高。
基于试验有一定的局限性，研究结果还需通过更长时间的随访来证实。然而，在以前涉及低风险DTC患者的回顾性研究中，大多数复发发生在随访的前5年。本实验设计3年的随访时间一定程度上减少了结果的不准确，同时限制了随访的损失。
总之，在这项涉及低风险分化型DTC患者的随机试验中，研究发现甲状腺切除术后不使用放射性碘的随访效果并不逊于注射重组人甲状腺素后给予1.1GBq的放射性碘。
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