本文精选5篇在2022年2月份发表的结直肠癌领域文献。
转移性结直肠癌患者接受抗EGFR一线诱导后治疗策略：系统综述和荟萃分析[1]
目前，转移性结直肠癌（mCRC）患者接受抗表皮生长因子受体（EGFR）一线诱导后治疗策略的随机临床试验（RCT）较少，系统综述和荟萃分析有助于从这些数据中梳理出证据。此研究在Pubmed、Embase、ASCO、ASCO-GI和ESMO大会中进行了检索，纳入的研究包括初始阶段接受化疗+抗EGFR单抗（即帕尼单抗或西妥昔单抗）作为一线方案，然后转换为以下策略之一：观察；抗EGFR单抗、氟尿嘧啶（FP）或两者联合维持；或继续诱导方案，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究终点包括总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。根据异质性（I2）采用Mantel-Haenszel法固定效应模型或DerSimonian-Laird法随机效应模型合并总体效应。共计纳入7项研究（均为Ⅱ期），包括1038例患者（表1）。于2021年6月9日进行了分析。
表1. 纳入定性分析的研究列表
结果显示：在所有研究中，与其他药物（FP±贝伐珠单抗）或观察相比，化疗（FP诱导或维持）+抗EGFR单抗治疗延长了OS（HR=0.72 [95%CI 0.61-0.86]；P<0.01）和PFS（HR=0.76 [95%CI 0.68-0.85]；P<0.01）。根据维持治疗类型（含或不含抗EGFR单抗）进行OS和PFS的亚组分析。在可评价OS的患者中，化疗+抗EGFR单抗持续治疗至疾病进展能够使死亡风险降低32%（HR=0.68 [95%CI 0.56-0.84]；P<0.01），疾病进展风险降低25%（HR=0.75 [95%CI 0.65-0.85]；P<0.01），高于无维持治疗或仅抗EGFR单抗单药维持。相反，化疗+抗EGFR单抗治疗的OS和PFS并不优于FP+抗EGFR单抗（OS HR=0.81 [95%CI 0.60-1.09]； P=0.17；PFS HR=0.81 [95%0.64-1.01]；P=0.06）（图1）。对整个治疗期间不良事件（AE）发生率进行评估，化疗（FP诱导或维持）+ 抗EGFR单抗组仅皮疹（所有级别）比其他组发生率更高（RR=1.86 [95%CI 1.12-3.10]；P=0.02）。
图1. 治疗和肿瘤学结局之间相关性的森林图 （A）总生存期（B）无进展生存期
总体来看，就疗效而言，FP+抗EGFR单抗维持治疗可能是RAS野生型mCRC患者接受基于抗EGFR单抗诱导治疗后的更好选择，尤其在左半BRAF野生型mCRC患者中。需要在更高证据级别的III期试验中进行验证。
小编说：mCRC患者的一线治疗，在维持良好安全性的同时巩固所获得的疾病缓解或维持疾病控制至关重要。这项荟萃分析强调了FP+抗EGFR单抗维持治疗在疗效上优于观察，非劣效于持续诱导治疗。同为氟尿嘧啶类药物，卡培他滨+抗EGFR单抗的可行性也在袁响林教授团队牵头的TJCC005研究中得到证实：西妥昔单抗联合减量卡培他滨作为维持治疗具有良好的安全性和疗效特征。为了证实这一初步结果，徐瑞华教授牵头的Ⅲ期C-CALSSIC研究正在进行中（NCT04262635），研究将比较西妥昔单抗±卡培他滨用于RAS/BRAF野生型mCRC患者维持治疗的疗效，结果值得期待。另外，对于FOLFIRI作为一线诱导的化疗方案，林小燕教授团队的一项前瞻性研究显示，西妥昔单抗联合伊立替康用于维持治疗亦可获得良好的疗效，同时，正在进行的Ⅱ期IMPROVE研究（NCT04425239）和随机Ⅲ期ERMES研究（NCT02484833）同样值得期待。西妥昔单抗用于维持治疗正在积累越来越多的证据，不断探索最佳模式，给患者带来更大获益。
度伐利尤单抗单药治疗既往接受过治疗的微卫星高度不稳定/错配修复缺陷或POLE突变的转移性或不可切除结直肠癌患者的Ⅱ期研究[2]
程序性死亡受体（PD-1）抑制剂在多个国家获批用于微卫星高度不稳定（MSI-H）或DNA错配修复缺陷（dMMR）mCRC患者，然而靶向程序性死亡配体（PD-L1）的药物在这些患者中的疗效有待进一步研究。另外，目前普遍认为，肿瘤突变负荷（TMB）可以预测免疫治疗的疗效。DNA聚合酶ε（POLE）基因突变可引起DNA修复缺陷，从而导致高TMB。在POLE突变的CRC中，已知具有核酸外切酶结构域突变（EDM）的肿瘤表现出超突变的分子表型。考虑到这些特征，POLE EDM患者可能是免疫治疗的获益人群。这项在韩国进行的前瞻性、开放标签、多中心、Ⅱ期研究旨在评估度伐利尤单抗在标准化疗后疾病进展的MSI-H/dMMR或POLE突变mCRC患者中的临床疗效和安全性。主要终点为客观缓解率（ORR）。
结果显示，纳入的33例患者中有30例为MSI-H/dMMR，3例为POLE突变的微卫星稳定（MSS）mCRC。中位随访持续时间为11.2个月（95%CI 7.3个月-15.0个月），ORR为42.4%（95%CI 25.5%-60.8%）。在3例POLE突变的mCRC患者中，1例EDM患者获得客观缓解，但其他非EDM患者发生疾病进展（表2）。85.7%的缓解在数据截止时仍在持续，中位缓解持续时间未达到。12个月无进展生存率为58.2%（95%CI 39.0%-73.1%），12个月总生存率为68.3%（95%CI 48.8%-81.7%）（图2）。36.4%的患者发生3级治疗相关不良事件。
表2. 度伐利尤单抗单药治疗的临床应答
图2. 所有患者（A）无进展生存期和（B）总生存期的Kaplan-Meier曲线
总体而言，度伐利尤单抗在MSI-H/dMMR或POLE EDM的mCRC患者中显示出有前景的临床活性，具有令人鼓舞的缓解率和令人满意的生存结局。在POLE突变的mCRC患者中，度伐利尤单抗的临床应答可能仅限于EDM患者。
卡培他滨和贝伐珠单抗联合或不联合阿替利珠单抗治疗难治性转移性结直肠癌：一项随机临床研究[3]
靶向血管内皮生长因子（VEGF）和PD-1或PD-L1可能在难治性mCRC中产生抗肿瘤活性，但是目前阿替利珠单抗（抗PD-L1单抗）联合化疗和贝伐珠单抗治疗mCRC的临床获益仍不清楚。本项随机双盲Ⅱ期研究纳入接受氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、抗EGFR单抗治疗（RAS野生型）期间发生疾病进展的mCRC成人患者，以2:1随机接受卡培他滨+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（试验组）或安慰剂（安慰剂组），评估在卡培他滨和贝伐珠单抗治疗基础上联合阿替利珠单抗是否能改善难治性mCRC患者的PFS。
研究纳入133例患者，128例患者可评估疗效，110例患者为MSS。试验组和安慰剂组的中位PFS分别为4.4个月和3.6个月（HR 0.75 [95%CI，0.52-1.09]，P=0.07）。中位OS相似（10.3个月vs 10.2个月； HR 0.96 [95%CI，0.63-1.45]，P=0.42）（图3）。在MSS和完全错配修复的患者中，PFS的HR为0.66（95%CI，0.44-0.99）。试验组有7例患者（8.5%）达到ORR，相比安慰剂组中有2例（4.4%；P=0.37）。在MSS/pMMR肿瘤患者中，试验组有7例（10.1%）达到ORR，相比安慰剂组有2例（4.9%；P=0.33）。MSI-H/dMMR患者无缓解（图4）。与安慰剂组相比，试验组最常见的3级或以上治疗相关不良事件为高血压、腹泻和手足综合征。试验组发生1例治疗相关死亡。在研究组中，无肝转移患者的缓解率（3/13 [23.1%]）高于肝转移患者（4/69 [5.8%]）。在无肝转移的患者中，阿替利珠单抗对PFS和OS的获益大于肝转移的患者（表3）。
图3. 无进展生存期和总生存期
图4. 肿瘤测量值较基线的最佳百分比变化
表3. 按照是否存在肝转移显示的试验组对比安慰剂组的生存结局
总体而言，在卡培他滨和贝伐珠单抗治疗的基础上加用阿替利珠单抗提供的临床获益有限（即没有临床意义）。MSS伴错配修复肿瘤患者和无肝转移患者从VEGF和PD-1或PD-L1通路的双重抑制中获益相对更多。
小编说：靶向PD-1可改善MSI-H/dMMR mCRC患者的临床结局，但是PD-L1抑制剂的表现如何？度伐利尤单抗单药在MSI-H/dMMR或POLE EDM的mCRC患者中显示出有前景的临床活性。此外，另一种PD-L1抑制剂Avelumab同样取得了令人鼓舞的生存获益。近年来，PD-1/PD-L1和VEGF的双重抑制在多种实体瘤中展示出显著的获益，对于复发难治性肠癌是否能复制同样的疗效？很遗憾，目前数据显示在卡培他滨和贝伐珠单抗基础上加用PD-L1抑制剂无临床意义。研究者提到可能较高的BRAF变异是MSI-H/dMMR mCRC患者接受PD-L1抑制剂治疗后未得到缓解的原因。值得注意的是，在事后性分析中看到MSS/pMMR和无肝转移的患者可能从PD-L1抑制剂的治疗中相对获益更多，提示我们对于不同生物学特征人群的免疫微环境特征、以及基因型和微环境之间的相互作用等，都需要进一步细分和探索。
右半结肠癌的BRAFV600E突变：液体活检检测异质性[4]
携带BRAFV600E突变的mCRC预后较差，BRAFV600E突变率在亚洲人中较低，然而在右半结肠癌中可能并不低，此外，与RAS突变一样，BRAFV600E突变也存在空间异质性。这项前瞻性观察性研究评估了日本右半结肠癌患者肿瘤组织和血浆中的BRAFV600E突变，以及在不同部位（例如盲肠、升结肠或横结肠）的BRAFV600E突变率，使用液体活检确定BRAFV600E突变的检出率，并检测了BRAFV600E突变的空间异质性。
研究纳入215例右半结肠癌患者，在整个化疗过程中每隔一段时间抽取肿瘤组织或血浆，采用微滴式数字PCR（ddPCR）对BRAFV600E突变进行检测。结果显示，215例患者中35例（16.3%；盲肠22.4%，升结肠17.8%，横结肠9.0%）组织标本中检测到BRAFV600E突变；10例（4.7%）血浆中检测到BRAFV600E突变，其中8例在其原发性肿瘤中存在BRAFV600E突变，但2例（均为Ⅳ期）患者无突变（图5）。液体活检检测BRAFV600E突变的敏感性在Ⅰ-Ⅲ期患者中为10.3%（3/29），在Ⅳ期患者中为83.3%（5/6）。在所有患者中，组织中的BRAFV600E突变对OS无影响（Log-rank test: p=0.43， Cox-regression: p=0.23）；然而，血浆中BRAFV600E突变对OS有显著负向影响（Log-rank test: p < 0.001， Cox-regression: p < 0.001）（图6）。
图5. 组织和血浆中BRAFV600E突变分布
图6. 按BRAF突变状态分组的所有患者总生存期的Kaplan-Meier曲线
总体而言，此项日本研究表明BRAFV600E突变在右半结肠癌中出现频率较高，尤其是盲肠。血浆中可检测到BRAFV600E突变，且晚期癌症患者检出率高。血浆检测到BRAFV600E突变患者的预后比仅在组织中检测到BRAFV600E突变的患者差。因此，使用液体活检检测BRAFV600E突变与结直肠癌患者不良预后显著相关。
基线循环肿瘤DNA中变异等位基因频率，用于测量RAS野生型转移性结直肠癌患者的肿瘤负荷和分层结局：VALENTINO研究的转化数据结果[5]
对于mCRC患者，临床实践中广泛使用癌胚抗原（CEA）评估疾病负荷和对可用治疗选择的缓解深度，因为该肿瘤标志物可反映活动性疾病的数量。另外，实体瘤疗效评价标准（RECIST）定义的肿瘤直径和靶病灶总和通常被用来评估肿瘤缓解，但是存在一定局限性，例如评价的主观性和观察者间变异性。初步数据显示，基线循环肿瘤DNA（ctDNA）变异等位基因分数（VAF）可作为疾病负荷的替代指标。该研究是在VALENTINO试验的预先计划分析中，纳入了接受前期FOLFOX/帕尼单抗治疗且基线液体活检可用的RAS野生型mCRC患者。基于覆盖14个基因的NGS panel进行ctDNA检测。对于每位患者，选择ctDNA中VAF最高的基因，与CEA和RECIST定义的靶病灶总和进行比较评价。
最终队列包括135例患者，中位VAF为12.6%（IQR: 2.0%–45.2%）。在肝转移和同时性转移的患者中观察到较高的VAF。高VAF患者的中位OS短于低VAF患者（21.8 vs 36.5个月；HR=1.82，95%CI：1.20-2.76；p = 0.005）。VAF的预后价值优于基线CEA和靶病灶直径，在多变量模型中仍与OS显著相关（p = 0.003）（图7）。未观察到VAF与肿瘤缓解和PFS存在显著相关性。
图7. VAF对PFS和OS的影响：VAF（a，b）和VAF与维持治疗组之间的相互作用（c，d）
因此，VAF测定的ctDNA是RAS野生型mCRC患者的预后指标。基于抗EGFR单抗的一线策略后的肿瘤缓解和PFS与初始肿瘤负荷无关，而肿瘤负荷本身只是预后因素。
本期关键信息总结：
1. FP+抗EGFR单抗维持治疗可能是RAS野生型mCRC患者接受基于抗EGFR单抗诱导治疗后的更好选择
2. 度伐利尤单抗在MSI-H/dMMR或POLE EDM的mCRC患者中显示出有前景的临床活性
3. 在卡培他滨和贝伐珠单抗治疗的基础上加用阿替利珠单抗治疗难治性mCRC提供的临床获益有限
4. 日本的一项研究表明：BRAFV600E突变在右半结肠癌中出现频率较高，血浆检测搭配BRAFV600E突变的患者预后比仅在组织中检测到突变的患者差
5. VALENTINO研究转化数据显示：VAF测定的ctDNA是RAS野生型mCRC患者的预后指标，基于抗EGFR单抗的一线策略后的肿瘤缓解和PFS与初始肿瘤负荷无关。
[1] Alessandro Parisi, et el. Post-induction Strategies in Metastatic Colorectal Cancer Patients Treated With First-Line Anti-EGFR-Based Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Colorectal Cancer. 2022 Jan 31；S1533-0028(22)00008-1. doi: 10.1016/j.clcc.2021.12.005. Online ahead of print.. PMID: 35184993.
[2] Chung Ryul Oh, et al. Phase II study of durvalumab monotherapy in patients with previously treated microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient or POLE-mutated metastatic or unresectable colorectal cancer. Int J Cancer. 2022 Feb 18. doi: 10.1002/ijc.33966. Online ahead of print.. PMID: 35179785.
[3] Niharika B Mettu, et al. Assessment of Capecitabine and Bevacizumab With or Without Atezolizumab for the Treatment of Refractory Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2022 Feb 1；5(2):e2149040. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.49040. PMID: 35179586.
[4] Koji Ueda, et al. BRAF V600E mutations in right-side colon cancer: Heterogeneity detected by liquid biopsy. Eur J Surg Oncol. 2022 Feb 2；S0748-7983(22)00042-7. doi: 10.1016/j.ejso.2022.01.016. PMID: 35172933.
[5] Paolo Manca, et al. Variant allele frequency in baseline circulating tumour DNA to measure tumour burden and to stratify outcomes in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: a translational objective of the Valentino study. Br J Cancer. 2022 Feb；126(3):449-455. doi: 10.1038/s41416-021-01591-8. Epub 2021 Nov 22. PMID: 34811502.
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