由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。mFOLFOX+贝伐珠单抗（BEV）是转移性结直肠癌（mCRC）患者的标准一线治疗方案，CheckMate 9X8研究探索了纳武利尤单抗（NIVO）的加入是否可带来获益。GALAXY研究则确定了可切除结直肠癌（CRC）患者中术后循环肿瘤DNA（ctDNA）和临床结局的关系。第129期十邑论坛为您带来两项研究数据和结果解读。
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
CheckMate 9X8研究：mFOLFOX6/ BEV±NIVO用于mCRC患者一线治疗的2期研究
氟尿嘧啶联合奥沙利铂和/或伊立替康联合VEGF抑制剂BEV等抗体是mCRC的一线标准治疗选择。免疫治疗可能有助于增加方案的抗肿瘤活性。NIVO±CTLA-4抑制剂伊匹木单抗已经获批用于高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）mCRC的治疗。CheckMate 9X8研究评估了NIVO+mFOLFOX6/BEV（标准治疗[SOC]）对比SOC一线治疗微卫星稳定（MSS）和MSI-H mCRC患者的疗效。
CheckMate 9X8是一项随机开放标签2/3期研究。不能行根治性切除的初治mCRC患者2:1随机接受NIVO+SOC或SOC治疗，主要研究终点为设盲独立评审委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者（INV）评估PFS，客观反应率（ORR），疾病控制率（DCR），反应持续时间（DOR），总生存（OS）和安全性，及生物标志物探索性终点。
截止2021年2月1日，最小随访21.5个月，研究共入组195例患者。两组中位治疗持续时间分别是9.9个月和7.7个月，治疗终止的主要原因是疾病进展。NIVO组中54%的患者接受了≥90%NIVO计划剂量强度治疗；和NIVO+SOC组相比，SOC组患者mFOLFOX6/BEV相对剂量强度更高，减量比例更低。
研究没有达到主要终点。两组中位PFS分别是11.9个月 vs 11.9个月（HR 0.81，P=0.3）。两组PFS曲线在12个月后分开，15个月PFS率分别是45% vs 21.5%，18个月PFS率分别是28% vs 9%（图1）。两组ORR分别是60% vs 46%，中位DOR分别是12.9个月 vs 9.3个月。两组中位OS分别是29.2个月 vs 未达到（NR）。NIVO+SOC组3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率更高，但没有观察到新的安全性信号。
图1 CheckMate 9X8研究PFS
MSS人群中，两组中位PFS分别是11.8个月 vs 11.9个月。基线肿瘤突变负荷（TMB）不影响PFS。对达到共识的分子亚型（CMS）进行探索，发现CMS1和CMS3亚型患者可以从NIVO的加入中获益（图2）。对肿瘤CD8水平进行分析，发现CD8≥2的患者可从NIVO的加入中获益，更高的肿瘤基线CD8水平（≥2%）可以从NIVO中获得更好的疾病控制。
图2 CMS亚型分析
结果显示和SOC相比，NIVO+SOC没有达到预设统计学显著性阈值，但是PFS曲线在12个月后分离，NIVO+SOC组具有更好的PFS率，ORR和更持久的反应。亚组分析显示CMS1，CMS3和CD8≥2%的患者具有更好获益。NIVO+SOC 3/4级TRAE发生率更高，总体安全性可接受。这项2期探索性研究表明部分mCRC患者可从NIVO+SOC一线治疗中获益，但是还需要进行更多研究来发现获益患者特征。
GALAXY研究：CRC辅助治疗后ctDNA和临床结局的相关性
ctDNA为基础的分子残留疾病（MRD）可能有助于选择可从标准辅助化疗（ACT）中获益的患者。CIRCULATE日本项目入组Ⅱ~Ⅳ期可切除CRC患者，旨在评估ctDNA MRD分析的作用。研究由1个观察研究（GALAXY研究）和2个随机Ⅲ期研究（VEGA和ALTAIR研究）构成。
GALAXY研究使用基于肿瘤和正常组织全外显子测序的个体化肿瘤相关ctDNA分析，在术前及术后第4，12，24，36，48，72和96周收集患者血液标本，研究者根据患者ctDNA检测结果将患者纳入相关临床研究，分析ctDNA动态变化和短期临床结局及ACT疗效的相关性。分析排除入组VEGA和ALTAIR研究的患者。
2020年6月5日~2021年4月30日，1564例患者入组，1040例纳入分析。852例患者术后4周ctDNA阴性，188例患者ctDNA阳性。基线特征分析显示ctDNA阴性人群中女性，BRAF V600E突变和MSI-H患者比例更高，Ⅳ期患者比例更低。
分析所有人群和Ⅱ~Ⅲ期患者ctDNA和无病生存期（DFS）的相关性显示ctDNA阴性患者具有更长的DFS。所有患者中，ctDNA阴性和阳性患者的6个月DFS率分别是96.5% vs 62.8%，Ⅱ~Ⅲ期患者中，ctDNA阴性和阳性患者的6个月DFS率分别是97.8% vs 73.0%（图3 & 4）。行多因素分析，显示ctDNA阳性，RAS突变及BRAF突变和更高复发风险相关。
图3 GALAXY研究Ⅰ~Ⅳ期患者ctDA和DFS的相关性
图4 GALAXY研究中Ⅱ~Ⅲ期患者ctDNA和DFS的相关性
对ctDNA动态变化和预后的相关性进行分析，结果显示术后4周~12周ctDNA保持阴性、阴性转为阳性、阳性转为阴性和保持阳性患者的6个月DFS率分别是98.0%，62.5%，100%和58.3%。
对术后4周ctDNA阳性患者进行清除分析，将患者分为行ACT和未行ACT组。未行ACT组中3例Ⅰ期及Ⅱ期低危患者发生复发，显示即使分期较早，不行ACT也易于早期发生复发。ACT可显著增加ctDNA清除，ACT组和未行ACT组6个月ctDNA清除率分别是68% vs 10%（HR 9.3，P＜0.001）（图5）。
图5 累积ctDNA清除率
Ⅱ~Ⅳ期患者多因素分析显示术后ACT和RAS野生型和复发风险降低显著相关。行亚组分析，高危Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期患者行ACT均可显著延长DFS，调整HR分别是9.4，8.8和2.4。而ctDNA阴性高危Ⅱ期和Ⅲ期人群中，不论是否行ACT，DFS均无显著差异。
综上，术后4周ctDNA阳性和较差的DFS相关。术后ctDNA动态分析显示4周~12周阳转阴性和持续阳性患者的6个月和12个月DFS具有显著差异，HR达到15.8。ACT可使68%的患者ctDNA清除，各个分期患者中行ACT患者的6个月DFS均显著高于不行ACT患者。2/3例Ⅰ期及Ⅱ期低危ctDNA阳性患者不行ACT发生复发。而ctDNA阴性患者不能从ACT中获得显著获益，高危Ⅱ期和Ⅲ期患者的HR为1.3。研究表明这种分层方法有助于从所有分期患者中发现可从ACT获益的患者。术后4周~24周ctDNA动态变化有望成为DFS的替代终点。ctDNA指导辅助治疗策略将由正在进行的VEGA和ALTAIR研究进一步确认。
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