本文精选5篇在2022年1月份发表的结直肠癌领域文献。
抗EGFR药物在≥70岁RAS野生型转移性结直肠癌患者中的疗效[1]
该研究的目的是评估双药化疗+抗EGFR单抗在RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）年老患者的疗效和安全性。
研究中的患者来自Aide de Recherche en Cancerologie Digestive数据库的7项随机临床试验，均为RAS野生型mCRC，一线分别接受了双药化疗+抗EGFR单抗治疗（n = 1191）或单纯双药化疗（n = 729）。研究者比较了不同年龄组（≥70岁 vs. <70岁）患者使用双药化疗+抗EGFR单抗治疗的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并在3项含有单纯双药化疗组的临床试验中比较了年龄组内双药化疗±抗EGFR单抗的疗效结果，随后对左半肿瘤进行了相同的分析，最后还比较了不同年龄组间的≥3级不良事件。
结果显示：
1）接受双药化疗+抗EGFR治疗的年老患者的PFS与年轻患者相似（8.7个月 vs. 10.3 个月；HR = 1.20；P = 0.107），OS则显著短于年轻患者（21.3个月 vs. 26.3个月；HR = 1.36；P = 0.011；图1)。
2）在年轻患者中，双药化疗+抗EGFR单抗较单用双药化疗可改善患者的OS（23.9个月 vs. 20.3个月；HR = 0.82；P = 0.008）和PFS（11.2个月 vs. 8.9个月；HR = 0.70；P < 0.001）；年老患者的OS（24.7个月 vs. 17.6个月；HR = 0.77；P = 0.092）和PFS（9.1个月 vs. 8.7个月；HR = 0.85；P = 0.287）无显著性改善。
3）左半肿瘤患者中，年老患者与年轻患者使用双药化疗+抗EGFR单抗的PFS和OS结果均无显著差异，PFS为9个月 vs. 11.2个月（HR = 1.10; P = 0.52），OS为25.6个月 vs. 30.3个月（HR = 1.32；P = 0.086）；左半年轻患者接受双药化疗+抗EGFR单抗治疗与单纯双药化疗相比，PFS和OS分别为11.9个月 vs. 9.2 个月（HR = 0.60；P < 0.001）和24.1个月 vs. 23.3个月（HR = 0.84），左半年老患者接受两种治疗的PFS为13.1个月 vs. 8.5个月（HR = 0.51；P = 0.027），OS分别为26.3个月 vs. 16.5个月（HR = 0.49）。
4）不同年龄组的毒性无显著差异。
图1. 不同年龄组（≥70岁 vs. ＜70岁）RAS野生型mCRC患者双药化疗+抗EGFR的OS和PFS
总体来看，年老与年轻RAS野生型mCRC患者在化疗基础上加用抗EGFR药物的毒性和疗效相似。
小编说：既往研究表明，年老RAS野生型mCRC患者一线标准化疗基础上加用抗EGFR单抗毒性可耐受，且疗效与年轻患者相似，但大多数证据都来自规模较小的非随机研究。这项研究纳入了7项随机临床试验中接受一线双药化疗±抗EGFR治疗的RAS野生型mCRC患者，并对年龄进行分层，样本量足够大。结果显示，年老患者（≥70岁）接受双药化疗+抗EGFR治疗的PFS与年轻（＜70岁）患者相似，OS虽有差异，但这可能是年老患者一线治疗进展后，后线治疗管理欠佳的结果，若年老患者接受更为积极的后线治疗，OS的差异或可缩小。此外，从患者基线特征来看，年老患者原发肿瘤在右半的比例更高，这也是OS更差的预后因素。至于临床特别关心的安全性问题，结果显示双药化疗+抗EGFR单抗用于年老患者与年轻患者相比并未显著增加AE的发生率。因此，该研究支持将抗EGFR单抗治疗用于年老患者。
术前放化疗联合纳武利尤单抗治疗微卫星稳定和微卫星高度不稳定局部晚期直肠癌患者[2]
术前放化疗（CRT）联合手术切除是局部晚期直肠癌（LARC）患者的标准治疗方法。鉴于免疫检查点抑制剂与放疗联合的潜在协同作用，这项研究探索了CRT后给予纳武利尤单抗治疗，然后再进行手术对于LARC患者的疗效。
在研究的Ⅰ期阶段，研究者探索了CRT--5个周期纳武利尤单抗--根治性手术的序贯联合治疗模式的可行性；在Ⅱ期阶段，将微卫星稳定（MSS）和微卫星高度不稳定（MSI-H）LARC 患者分别进行评估。
Ⅰ期阶段有3例患者接受了完整的CRT和纳武利尤单抗疗程且未调整剂量，并接受了根治性手术，未观察到剂量限制性毒性（DLT），从而将该方案推荐用于Ⅱ期阶段。病理完全缓解（pCR）率在MSS和探索性的MSI-H队列中分别为30%（11/37）和60%（3/5）（表1）。虽然在3例患者中观察到与免疫相关的严重不良事件，但未观察到与治疗相关的死亡。在38例接受手术的MSS患者中，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥1%和<1%者的pCR率分别为75%（6/8）和17%（5/30）（表2）。24例MSS患者通过流式细胞术分析了CRT前的标本，发现在肿瘤浸润淋巴细胞中CD8+T细胞/效应调节T细胞（CD8/eTreg）比值≥2.5和<2.5的患者的pCR率分别为78%（7/9）和13%（2/15）（P = 0.003）（表2）。
表1. 病理缓解结果
表2. pCR率与生物标志物的关系
该研究表明：CRT后给予纳武利尤单抗巩固治疗可以提升pCR率；PD-L1表达和CD8/eTreg比值升高是MSS LARC患者的阳性预测因子。
小编说：目前，已有大量研究对LARC患者的最佳治疗模式进行探索，免疫药物联合放化疗在LARC术前治疗中的研究证据也越来越多，如何进一步提高免疫治疗在全人群的疗效也是临床探索的热点之一，包括放疗方式的选择、序贯治疗的时间间隔与顺序以及最佳药物联合的模式等多种方向都值得进一步研究。此外，如何进一步细分人群，筛选出对免疫治疗更为敏感的LARC患者群也同样重要，本研究提示在MSS的LARC患者中，PD-L1阳性和CD8/eTreg比值高的患者疗效较好，在刚结束的ASCO-GI大会上也有研究提示免疫评分可用于预测LARC患者接受化疗联合免疫的疗效（Abs. 184），期待更多证据的产生，进一步提高LARC患者的治疗效果。
放化疗联合诱导或巩固化疗作为局部晚期直肠癌患者的全程新辅助治疗：CAO/ARO/AIO-12随机临床研究的长期结果[3]
CAO/ARO/AIO-12是一项Ⅱ期随机临床研究，旨在确定LARC全程新辅助治疗（TNT）中CRT与化疗的最佳顺序。此次报告的是预先指定的次要终点的长期结果：包括长期肿瘤结局、慢性3~4级毒性、患者报告的总体健康状况（GHS）和生活质量（QoL），以及Wexner大便失禁评分。311例cT3~4和/或淋巴结阳性的直肠腺癌患者被随机分配到A组：在氟尿嘧啶/奥沙利铂CRT（50.4Gy）前使用氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂3个周期；或B组：在化疗前使用CRT。两组患者均计划在TNT开始后的第123天进行全肠系膜切除术。
纳入的311例患者中，306例可评估，其中A组156例，B组150例。中位随访43个月，两组3年无病生存（DFS）率（73% vs. 73%，HR = 0.95，P = 0.82）、3年累积的局部复发率（6% vs. 5%，P = 0.67）和远处转移率（18% vs. 16%，P = 0.52）以及OS率（92% vs. 92%，HR = 1.10，P = 0.81）均无显著差异（图2）。3年时A组85例患者中有10例（11.8%）发生慢性毒性，B组66例患者中有8例（9.9%）。全肠系膜切除术后GHS/QoL评分下降，但随机化1年后恢复到治疗前水平，两组间无差异。两组患者随机分组后1年大便失禁均恶化，3年仅略有改善，但未达到基线水平。
图2. A：DFS；B：R0~1切除后累积的局部复发率；C：累积的远处转移率；D：OS
此次分析表明，先CRT再化疗带来更高的pCR率，且不影响DFS、毒性、生活质量或大便失禁，因此，如果优先考虑器官保留，先CRT再化疗的TNT策略可作为首选。
FOLFIRI作为转移性结直肠癌患者的二线治疗，与单药伊立替康相比，疗效未增加但毒性增加：一项随机临床试验的结果[4]
虽然FOLFIRI是一线XELOX/FOLFOX治疗失败的mCRC患者的标准二线治疗，然而，目前尚不知道氟尿嘧啶在这种情况下是否为必需，该随机临床研究在中国5家中心开展，由复旦大学附属肿瘤医院郭伟剑教授牵头，旨在探索mCRC患者二线治疗使用FOLFIRI的疗效是否优于单药伊立替康。
研究共入组了172例一线接受XELOX/FOLFOX治疗失败的mCRC患者，随机给予FOLFIRI（n = 88）或伊立替康（n = 84）二线治疗，主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、客观缓解率（ORR）和毒性。结果显示两组中位PFS无差异，分别为104天和112天（HR = 1.084，P = 0.6094），OS和ORR亦无差异（图3）。FOLFIRI组包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、黄疸、黏膜炎、呕吐和发热在内的任何级别不良事件发生率更高，3~4级中性粒细胞减少发生率也更高。
图3. a：PFS；b：OS
这是第一项在mCRC二线治疗中头对头对比伊立替康与FOLFIRI疗效差异的研究，研究结果表明，对于一线XELOX/FOLFOX方案失败的mCRC患者，伊立替康单药可能是一个更有利的标准化疗方案。
Ⅱ期梗阻性结肠癌是否需要辅助化疗？来自法国外科协会数据库倾向性评分分析的结果[5]
Ⅱ期结肠癌是否需行辅助化疗目前仍存争议，该回顾性、多中心队列研究采用倾向性评分分析法，评估Ⅱ期梗阻性结肠癌患者在根治性手术后行或不行辅助化疗的生存结果是否有不同。研究共纳入已行根治性手术的504例Ⅱ期梗阻性结肠癌患者，其中179例（35.5%）行辅助化疗，325例（64.5%）未行辅助化疗。
结果显示，Ⅱ期梗阻性结肠癌术后行辅助化疗与OS（HR = 0.42，P = 0.0498；图4）和DFS（HR = 0.57，P = 0.0116；图5）改善相关。提示Ⅱ期梗阻性结肠癌术后应行辅助化疗。
图4. OS结果
图5. PFS结果
本期关键信息总结：
1. 年老与年轻RAS野生型mCRC患者在化疗基础上加用抗EGFR药物的毒性和疗效相似，支持将抗EGFR治疗用于年老患者
2. CRT后给予纳武利尤单抗可以提升LARC患者的pCR率；PD-L1表达和CD8/eTreg 比值升高是MSS患者的阳性预测因子
3. CAO/ARO/AIO-12研究的长期随访结果表明：对于LARC，如果优先考虑器官保留，可选择CRT后行巩固化疗的TNT策略
4. 中国的一项多中心随机研究表明：对于一线XELOX/FOLFOX方案失败的mCRC患者，伊立替康单药与FOLFIRI相比疗效相似但毒性更小
5. 法国的一项回顾性研究表明：对于梗阻性的Ⅱ期结肠癌，根治术后应行辅助化疗
[1] Papamichael D, Lopes GS, Olswold CL, et el. Efficacy of anti-epidermal growth factor receptor agents in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer ≥ 70 years. Eur J Cancer. 2022 Jan 13;163:1-15. doi: 10.1016/j.ejca.2021.12.007. Epub ahead of print. PMID: 35033994.
[2] Bando H, Tsukada Y, Inamori K, et al. Preoperative Chemoradiotherapy Plus Nivolumab Before Surgery in Microsatellite Stable and Microsatellite Instability-High Locally Advanced Rectal Cancer Patients. Clin Cancer Res. 2022 Jan 21:clincanres.3213.2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3213. Epub ahead of print. PMID: 35063964.
[3] Fokas E, Schlenska-Lange A, Polat B, et al. Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Patients With Locally Advanced Rectal Cancer: Long-term Results of the CAO/ARO/AIO-12 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Jan 1;8(1):e215445. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.5445. Epub 2022 Jan 20. PMID: 34792531; PMCID: PMC8603234.
[4] Zhang X, Duan R, Wang Y, et al. FOLFIRI (folinic acid, fluorouracil, and irinotecan) increases not efficacy but toxicity compared with single-agent irinotecan as a second-line treatment in metastatic colorectal cancer patients: a randomized clinical trial. Ther Adv Med Oncol. 2022 Jan 13;14:17588359211068737. doi: 10.1177/17588359211068737. PMID: 35069808; PMCID: PMC8771434.
[5] Sabbagh C, Manceau G, Mege D, et al. Is Adjuvant Chemotherapy Necessary for Obstructing Stage II Colon Cancer? Results From a Propensity Score Analysis of the French Surgical Association Database. Ann Surg. 2022 Jan 1;275(1):149-156. doi: 10.1097/SLA.0000000000003832. PMID: 32068553.
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