自体干细胞移植(ASCT)仍然是合适的新诊断骨髓瘤患者（NDMM）诱导治疗后巩固治疗的标准治疗。在最既往ASCT与延迟ASCT的临床试验中几乎都排除了年龄超过65岁的患者。然而在现实世界实践中，干细胞移植并不局限于65岁以下的患者，临床医生根据患者的适合度而不是严格的年龄临界值来决定移植资格。近日，《血液学》（Haematologica）在线发布了ASCT治疗老年患者中的疗效和安全性，结果显示老年患者对ASCT耐受良好。
研究背景
一项美国大型回顾性研究比较了207例70岁及以上患者与1765例年龄＜70的患者。两组之间的PFS、OS或移植相关死亡率无显著差异。在海德堡（德国）接受治疗的患者的类似分析发现，60-64、65-69或70-75岁患者的结局无差异。既往研究支持在65岁以上被认为适合的患者中使用ASCT，但未阐明对于该老年组患者，ASCT是否优于常规治疗。在当前治疗环境中，尚未在65岁以上患者中进行ASCT与非ASCT的随机比较。本研究是一项针对适合移植(TE)和不适合移植(TNE)患者的大型III期随机对照试验，用于探索ASCT在老年患者中的疗效和毒性。
研究方法
骨髓瘤XI是一项开放标签、平行组、多组、适应性，大型Ⅲ试验。患者随机接受两种途径诱导治疗，分别为含沙利度胺的三联治疗（环磷酰胺、沙利度胺和地塞米松）或含来那度胺的三联治疗（环磷酰胺、来那度胺和地塞米松）。诱导治疗至少给予4个周期（TE途径）或6个周期(TNE)，至最大反应，对初始诱导反应欠佳者存在诱导强化问题。所有TE患者均计划接受ASCT。两种途径的患者在来那度胺（±伏立诺他）和观察之间进行维持随机化。TNE通路中的诱导治疗在地塞米松剂量减少的情况下给药，但通路之间在其他方面相似。强化途径中对诱导化疗有反应（至少有轻微反应）的所有受试者计划继续接受高剂量美法仑和ASCT。方案中未建议根据年龄降低美法仑剂量。主要终点是无进展生存(PFS)。次要终点包括总生存期(OS)。
研究结果
研究中入组TE通路共有2,042例患者，其中中位年龄为61(28-75)岁；546例(27%)为65-69岁，101例(5%)为70-75岁。老年患者更常归类为ISS III期，且体能状态低于年轻患者。不同年龄组之间每个细胞遗传学风险组的患者比例或诱导治疗随机化每组的患者人数无显著差异。各年龄组在诱导结束时的反应相似（图1）。
图1 患者特征
适合移植途径患者的结局
TE通路中的老年患者在诱导结束时接受干细胞采集的可能性低于年轻患者。接受干细胞采集的患者百分比随着年龄增大而下降（< 65岁：73.5%； 65-69岁：62.2%，≥70岁：57.4%）。未进行干细胞采集和后续移植的原因更可能是由于临床医生/患者不考虑其在老年组中的适合性高于年轻患者。老年患者采集的CD34 + 细胞计数中位数较低，但仍有较高的比率达到一次ASCT所需的2 x 106 CD34 + 细胞/kg的标准临界值。年龄 < 65岁、65-69岁和≥70岁患者中达到该目标的患者百分比分别为95.0%、90.0%和88.7%。相反，老年组中达到4 × 106 CD34 + 细胞/kg临界值（认为足以进行两次ASCT）的患者较少。
不同年龄的患者在ASCT后100天时达到了相似的缓解深度，与诱导结束时相比在1366例患者中的863例(63.2%)中观察到了缓解改善（< 65岁：62.7%； 65-69岁：64.5%；≥70岁：63.6%）。
65岁以下患者的中位PFS最长，并随年龄增加而下降。< 65、65-69和70-75岁亚组的中位PFS分别为50.8(95%CI：46.3-54.9)、40.0(95%CI：36.3-46.0)和34.4(95%CI：27.5-46.4)个月。65-69岁患者的PFS短于65岁以下患者(HR = 1.26，P = 0.003)。70岁或以上患者的PFS短于 < 65岁年龄组(HR = 1.57，P = 0.009)，但不显著短于65-69岁年龄组(HR = 1.24，P = 0.229)。
< 65岁、65-69岁和70-75岁亚组的中位OS分别为95.5（95%CI：89.8-未达到）、91.9（95%CI：82.3-未达到）和76.0（95%CI：58.7-未达到）个月。各年龄组之间的OS无显著差异（65-69 vs.<65：HR=1.09，P=0.484；>70 vs.< 65：HR = 1.59，P = 0.051；70-75 vs. 65-69，HR = 1.47，P = 0.127）。年龄 < 65岁的患者5年OS为75.5%(95%CI：72.6%78.3%)，65-69岁的患者为72.7%(95%CI：67.3%78.1%)，70-75岁的患者为65.0%(95%CI：49.5%80.5%)（图2）。
图2 PFS和OS的Kaplan-Meier分析
年龄匹配的老年患者组中比较移植与未移植的结局
基线时，TNE和TE-noASCT组患者的体能状态和ISS分期均高于TEASCT组患者。TE-ASCT组患者诱导治疗结束时的反应较其他两组深。
接受ASCT(TE-ASCT)的老年患者的中位PFS长于未接受ASCT的年龄匹配患者。TE-ASCT组的中位PFS为39.4个月，而TE-noASCT组为9.7个月，TNE组为16.5个月。比较接受ASCT(TE-ASCT)与未接受ASCT（TEASCT noASCT或TNE）的患者，ASCT与PFS显著改善相关(ASCT vs. noASCT：HR = 0.41，P < 0.0001)。
在OS方面观察到相同的获益：TE-ASCT中位84.1个月、TE-noASCT 50.9个月、TNE 60.2个月（图2 C）（ASCT vs.noASCT：HR = 0.51，P < 0.0001）（图2E）。ASCT的获益与后续维持治疗的使用无关，无论患者被随机分配至观察组还是维持治疗组，TEASCT组的PFS和OS均长于TNE组。
基线变量和内收反应的明显差异可能混淆了组间比较。为了补偿该倾向评分，在年龄匹配的患者组中，使用IPTW调整ASCT与noASCT相比的治疗效果估计值。正如预期，与未加权的意向性治疗分析得出的值相比，该调整具有降低TE-ASCT组患者的中位PFS和OS以及增加其他两组患者的中位PFS和OS的作用。校正后，即使对测量的基线协变量进行适当加权，与无ASCT相比，ASCT仍具有显著的治疗获益（图3）。
图3 修正后 PFS和OS的Kaplan-Meier分析
就安全性而言，100天内报告了203起严重不良事件：TE-ASCT组105例患者（26.0%）报告了132起事件，TE-noASCT组49例患者(38.0%)报告了70起事件，TNE组53例患者(22.4%)报告了65起事件。5例患者在100天内死亡：TE-ASCT组无患者（0%）、TE-noASCT组2例患者(2.7%)和TNE组3例患者(2.18%)。37例患者在365天内死亡：TE-ASCT组9例(2.2%)、TE-noASCT组14例(10.9%)和TNE组14例(5.9%)。
研究结论
总的来说，该研究证明老年患者对ASCT耐受良好，年龄 < 65岁、65-69岁和70-75岁患者的发病率或死亡率无差异。在年龄匹配的患者人群中（包括符合移植条件和不符合移植条件的患者），接受ASCT具有显著优势，无进展生存期（HR 0.41，P < 0.0001）和总生存期（HR 0.51，P < 0.0001）延长。但是未来需要更多临床试验对适合移植的老年患者进行随机临床试验（如含抗体方案联合移植治疗）。
Pawlyn C, Cairns D, Menzies T, et al. Autologous stem cell transplantation is safe and effective for fit older myeloma patients: exploratory results from the Myeloma XI trial. Haematologica. 2022;107(1):231-242. Published 2022 Jan 1. doi:10.3324/haematol.2020.262360
责任编辑：Luna
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