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【Lancet Haematology】OCEAN Ⅲ期试验：Melflufen+地塞米松治疗RRMM获更优PFS

2022年02月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤的标准治疗是联合使用免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体。随着三联和四联疗法进入早期治疗线，复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者可能更早出现多种标准治疗药物难治的疾病，需要使用具有新作用机制的其他治疗。近期《柳叶刀·血液病学》Lancet Haematology上发表的这项研究则主要讨论与泊马度胺加地塞米松相比，Melflufen+地塞米松在既往接受过治疗MM的疗效和安全性。

研究背景

Melphalan flufenamide(melflufen)是一种首创的肽-药物偶联物，靶向氨基肽酶，从而在肿瘤细胞内快速释放烷化剂。由于其高亲脂性和对氨肽酶的亲和力， melflufen能被骨髓瘤细胞迅速吸收。既往研究显示melflufen在晚期复发性或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出活性和安全性特征，主要表现为可监测和临床可管理的血液学毒性。melflufen在美国被加速批准用于治疗RRMM患者。本研究目的是采用随机、对照、开放标签试验来评估与标准治疗[泊马度胺（POM）联合地塞米松DEX]的相比，melflufen联合DEX与疗效和安全性。

研究方法

OCEAN试验是一项随机化、对照、开放标签、头对头、Ⅲ期研究,来从欧洲、北美和亚洲等21个国家多个地区的108家研究中心（大学医院、专科医院和基于社区的中心的混合）将患者随机分配至melflufen组和POM组。

入组标准为：

年龄≥18岁
EGOG≤2
对来那度胺（随机化前18个月内）和末线治疗难治
血清单克隆蛋白≥0.5 g/L，尿液单克隆蛋白≥200 mg/24 h，或血清游离轻链≥10 mg/dL且血清免疫球蛋白κ/λ游离轻链比值异常
既往接受过2-4线治疗

按年龄、既往治疗线数和国际分期系统评分分层，将患者随机(1:1)分配至28天周期的melflufen和DEX组（melflufen组）或POM和DEX组（POM组）。所有患者均在每个周期的第1、8、15、22天口服地塞米松40 mg。在melflufen组中，患者在每个周期的第1天接受melflufen40 mg静脉给药，持续30 min；在POM组中，患者在每个周期的第1-21天接受POM4 mg口服给药，每日一次。主要终点是由独立审查委员会在意向治疗(ITT)人群中评估的无进展生存期。本试验已在ClinicalTrials.gov，NCT03151811。

研究结果

2017年6月12日至2020年9月3日期间，246例患者被随机分配至melflufen组（中位年龄68岁[IQR 60-72]；107例[43%]为女性），249例患者被随机分配至POM组（中位年龄68岁[IQR 61-72]；109例[44%]为女性）。474例患者接受了至少一剂研究药物（melflufen组n = 228；POM组n = 246）（图1）。

图1 设计研究

疗效分析

数据截止日期为2021年2月3日，在ITT人群中，melflufen组的中位PFS为6.8个月（95%CI 5.0–8.5；246例患者中有165例[67%]发生事件），POM组为4.9个月（4.2–5.7；249例患者中有190例[76%]发生事件）（HR 0.79，95%CI 0.64-0.98；P= 0.032）。melflufen组的中位随访时间为15.5个月(IQR 9.4–22.8)， pomalidomide组为13.3个月(IQR 10.1–23.2)。melflufen组的总缓解率为33%（95%CI 27-39；246例患者中的80例为部分缓解或更好），POM组为27%（22-33；249例患者中的67例为部分缓解或更好）(P= 0.16)。与POM组相比，melflufen组有更多患者达到完全缓解（7例[3%]vs 3例[1%]）、非常好的部分缓解（23例[9%]vs 18例[7%]）或部分缓解（50例[20%]vs 46例[18%]）中位随访19.8个月时，melflufen组的中位总生存期（OS）为19.8个月(95%CI 15.1-25.6)，POM组的OS为25.0个月(IQR 12.0-25. HR 1.10[95%CI 0.85-1.44]；P= 0.47)（图2）。

图2 PFS和OS的Kaplan-Meier分析。

安全性分析

最常见的3级或4级治疗后出现的不良事件AE为血小板减少（melflufen组 63%vsPOM组11%）、中性粒细胞减少（54%vs 41%）和贫血（43%vs 18%）。在melflufen组和POM组分别有95例(42%)和113例(46%)患者发生治疗后出现的严重不良事件，其中最常见的是肺炎（6%和9%）、COVID-19性肺炎（5%和 4%），和血小板减少症（4%vs 1%）。melflufen组27例[12%]患者和POM组32例[13%]患者发生致死性治疗后出现的不良事件。melflufen组中2名患者（1名急性髓系白血病，1名全血细胞减少和急性心力衰竭）和POM组中4名患者（2名肺炎患者，1名骨髓增生异常综合征，1名COVID-19肺炎患者）发生的致死性治疗后出现的不良事件可能与治疗相关（图3、4）。

图3 不良事件报告

图4 不良事件报告序

研究结论

综上所述，melflufen联合DEX治疗RRMM的无进展生存期显著高于pom组，HR为0.79(95CI 0.64-0.88；P =0.032)。但是OCEAN研究存在局限性，包括开放标签研究设计，这可能导致更高比例的患者由于治疗偏好选择提前退出研究，另一方面治疗组合对既往未接受过自体HSCT者是否有益有待进一步研究。

参考文献

Schjesvold FH, Dimopoulos MA, Delimpasi S, et al. Melflufen or pomalidomide plus dexamethasone for patients with multiple myeloma refractory to lenalidomide (OCEAN): a randomised, head-to-head, open-label, phase 3 study [published online ahead of print, 2022 Jan 12]. Lancet Haematol. 2022;S2352-3026(21)00381-1. doi:10.1016/S2352-3026(21)00381-1

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna