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【Blood】新临床病理学谱：ALK阳性组织细胞增多症

2022年02月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

ALK阳性组织细胞增生症是组织细胞肿瘤的一种罕见亚型，于2008年首次在3例累及肝脏和造血系统的多系统性疾病婴儿患者被描述。随后在病例报告和系列中记录了该疾病，以占据复发性KIF5B-ALK融合的更广泛临床病理学谱。然而，ALK阳性组织细胞增生症的完整临床病理学和分子谱仍缺乏特征。对此，Blood期刊近期发表了一项关于ALK阳性组织细胞增生症的最大研究，概述了该疾病现有的临床病理学和分子景观。

研究背景

2008年，Chan等人首次描述了3名婴儿患有一种新型全身性组织细胞增生症，其特征为CD1631组织细胞中的ALK免疫反应性，其他组织细胞/树突状细胞标志物（S100、fascin、因子XIIIa）的表达各不相同。临床上，该病以肝脏和造血系统受累为特征，可与贮积症或白血病相混淆。该疾病倾向于缓慢消退，有时即使未进行任何特定治疗，现阶段仅进行支持治疗。在后续几年中，不同研究发表了几份关于ALK1组织细胞增多症的个体病例报告和小病例系列，证实了这种新出现的组织细胞实体的罕见但不确定的其发生原因。这些报告记录了患有单系统性或多系统性疾病的大龄儿童和成人中的ALK阳性组织细胞增生症，超出了作为婴儿期全身性疾病的初始观察结果。此外，已报告疾病中频繁存在KIF5B-ALK融合，并描述了一些ALK抑制患者的成功治疗。由于报告的患者数量较少，特别是具有临床信息和成功分子分析的病例很少，因此阳性组织细胞增生症的完整临床病理学和分子谱仍未存在完全表征。

研究方法

本国际回顾性研究汇编了来自北美、欧洲和澳大利亚等不同地区多个医院的52例病例。所有病例均接受了病理切片（J.P.和J.-F.E.）的中心审查，以确认诊断。

入组标准：

组织细胞增多症
表达至少2种巨噬细胞/组织细胞标志物（包括CD163、CD68、CD14、和/或CD4）
通过病变细胞和(2A)ALK重排的分子证实
具有弥漫性强ALK免疫反应性的典型婴儿全身性疾病

研究结果

研究共纳入39例符合ALK阳性组织细胞增生症标准的患者。其中识别出3例非典型ALK重排的富含组织细胞肿瘤患者，通过RNA-seq鉴定出10例患者有显示ALK免疫反应性但无ALK重排的组织细胞增生症。这13例无ALK阳性组织细胞增多症诊断完整标准的患者从主要研究队列中排除，并单独描述。

临床特征

研究中所有的39例ALK阳性组织细胞增多症患者[24例（61%）女性和15（39%）例男性； 31(79%)例儿童和8(21%)例成人],其就诊时年龄为0d～41岁。31例儿科病例包括21例3岁或以下儿童，包括13例婴儿（年龄＜1岁）。

临床病理学谱包括不同的临床表型组：最初描述的肝脏和造血系统受累的多系统性疾病婴儿（1A组：6/39）、多系统性疾病的其他患者（1B组：10/39）和单系统疾病患者（2组：23/39）。

1A组患者年龄范围为0天至5个月，表现为肝肿大（5/6）、贫血和血小板减少。5/6例患者出现白细胞增多，一些患者出现可测量的肝功能障碍，如肝酶升高、胆红素升高和/或血清蛋白和白蛋白水平降低，其中3例肝脏可见局灶性病变（图1）。4/6例患者的活化部分凝血活酶时间延长和血清纤维蛋白原降低。关于其他疾病部位，2/6例累及肾脏，1/6例累及间质性肺，需要长期补氧， 1/6例累及皮肤。

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图1患有多系统性疾病伴肝脏和造血系统受累的婴儿（1A组）中的局灶性肝脏病变

1B组包括5例儿童和5例成人，表现为累及各器官的播散性疾病。最常累及的器官为神经系统(7/10)、骨(7/10)、肺(7/10)、肝(5/10)、皮肤(4/10)和淋巴结(4/10)。3例神经系统受累的儿童病例均有脑内多发肿块；成人病例有颅神经和（或）脊髓神经（3/4）、脊髓髓内和（或）软脑膜强化（2/4）和（或）脑实质肿块(1/4)的病变。与ECD中骨病变的定位相似，7/7例患者的骨受累包括股骨和/或胫骨中的双侧病变。肺部受累均匀表现为肺结节，大小从微结节到明显肿瘤不等。5例肝脏受累患者影像学均有局灶性病变。

患有单系统疾病第2组患者为20例儿童和3例成人，包括12例神经系统受累病例(52%)。神经系统受累的患者表现出多种神经系统症状，包括癫痫发作(3/12)、共济失调(3/12)、头痛(3/12)、呕吐(2/12)、张力减退(2/12)、阵发性神经症状不明确 (1/12)、斜颈(1/12)、三叉神经痛(1/12)、轻瘫(1/12)和复视(1/12)。肿瘤病变广泛分布于中枢和外周神经系统（图2）。

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图2 1B组或2组(A-E)ALK阳性组织细胞增生症患者的神经系统受累

组织病理学特征

ALK阳性组织细胞增生的形态各异，几乎三分之一的病例组织学包括典型的黄色肉芽肿特征，而大多数表现为细胞更密集的单形外观，无脂肪化组织细胞，但有时表现为更多的梭形或上皮样形态。核特征包括卵圆形核，经常显示其核轮廓的轻微折叠或压痕。骨髓受累通常为少量，而不是白血病中的弥漫性浸润过程。形态为丰满的组织细胞，细胞核呈锯齿状，在正常至细胞过多的骨髓中呈幼年型黄色肉芽肿(JXG)样表型，造血相对保留，偶见嗜酸性粒细胞增多、轻度骨髓纤维化和/或巨核细胞增生(图3)。肿瘤组织细胞巨噬细胞标记物呈阳性，通常赋予磷酸化细胞外信号调节激酶的强表达，证实MAPK通路激活。

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图3 ALK阳性组织细胞增生症的组织病理学特征

分子病理学特征

在37/39例患者中证实了ALK重排。在27例患者中检测到KIF5B-ALK融合，而在单个病例中发现CLTC-ALK、TPM3-ALK、TFG-ALK、EML4-ALK和DCTN1-ALK融合。在11/11例接受ALK抑制治疗的患者中观察到稳健且持久的缓解，10例伴有神经系统受累（图4）。

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图4 ALK抑制剂治疗的ALK阳性组织细胞增多症(n=11)或非典型性ALK重排富含组织细胞肿瘤(n =2)患者结局的电泳图

研究结论

总之，本研究确定了ALK阳性组织细胞增生症的新临床病理学谱，其频繁累及神经系统，并对ALK抑制剂产生持久反应。研究结果支持将ALK阳性组织细胞增生症识别为Erdheim-Chester病(ECD)和（皮肤外/全身）JXG的独特实体。此外，因为这可能直接影响疾病分类和治疗决策，组织细胞肿瘤患者的全面基因组分析将是详细形态学和免疫表型评估成为必要辅助。

参考文献

Kemps PG, Picarsic J, Durham BH, et al. ALK-positive histiocytosis: a new clinicopathologic spectrum highlighting neurologic involvement and responses to ALK inhibition. Blood. 2022;139(2):256-280. doi:10.1182/blood.2021013338

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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