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【Blood】奥妥珠单抗联合来那度胺治疗滤泡性淋巴瘤结果令人欣喜

2021年12月31日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的惰性淋巴瘤，占全球确诊淋巴瘤病例的30%。FL自然病史长，易复发。免疫调节剂来那度胺联合单克隆抗体已成为高危FL治疗新选择。Blood期刊近期发表了一项Ⅱ期研究评估了Obinutuzumab（奥妥珠单抗）联合来那度胺一线治疗既往未经治疗的晚期FL患者的疗效和安全性。

研究背景

CD20抗原是一种B细胞分化抗原，为B细胞淋巴瘤治疗的重要靶点。在复发性或难治性(R/R)FL中，来那度胺和利妥昔单抗联合治疗显著延长患者的总生存期(OS)和无进展生存期（PFS），最近被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为一线治疗方案。奥妥珠单抗作为新一代CD20单克隆抗体，与一代利妥昔单抗相比，其具有更强的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）以及直接B细胞杀伤作用。既往研究中，在FL治疗中，与一线利妥昔单抗治疗相比，奥妥珠单抗联合化疗的PFS显著延长。本项研究旨在评估来那度胺联合奥妥珠单抗（此后称为GALEN联合治疗）一线治疗既往未经治的高危FL患者的疗效及安全性。

研究方法

这项试验（NCT01582776）是一项非对照、多中心、国际Ⅱ期试验，来自法国和比利时等多个国家或地区的21家临床试验机构中的患者，接受了6个周期的GALEN联合治疗。

入组标准

年龄≥18岁
1、2或3a级CD20+FL
ECOG≤2
高肿瘤负荷：一个淋巴瘤病灶大于7 cm；≥3个单独淋巴结≥3 cm；症状性脾肿大或淋巴瘤对器官的压迫；存在B症状；胸腔或腹腔积液；或乳酸脱氢酶或β2-微球蛋白高于正常值上限。

诱导治疗为奥妥珠单抗（1000 mg IV，第8/15/22天，周期1；第1天，周期2～6）+ 来那度胺（20 mg/天，第1～21天，周期1；第2～22天，周期26），持续6个周期。维持治疗包括奥妥珠单抗（1000 mg，每2个周期一次）+ 来那度胺（10 mg，第2～22天）≤12个周期（第1年），随后奥妥珠单抗（1000 mg，每56天一次）治疗6个周期（第2年）。

主要终点是完全缓解率CRR(完全缓解[CR]加未证实的CR[CRu]）。次要终点包括总缓解率(ORR) 、PFS、 OS以及安全性。

研究结果

2015年10月至2017年2月，研究共纳入100例FL患者。中位年龄为 60.5 岁（范围32～89）；患者中45%为男性。近1/3的患者表现为巨大肿块（即最大直径 > 7 cm）（图1）。

本研究中96%患者完成了所有6个诱导周期。4例患者在诱导期间因疾病进展(N=2)或毒性(N=2)中止治疗。73%患者完成2年维持治疗。16例患者在GALEN联合维持治疗的第1年停药（8例因进展，4例因毒性，4例因其他原因），7例患者在奥妥珠单抗单药维持治疗的第2年停药（2例因进展，1例因毒性，4例因其他原因）（图2）。

图1 患者特征

图2 设计研究

疗效分析

诱导治疗后的CRR为47%（95%CI，37%～57%），其中CR为20%，CRu为27%，部分缓解（PR）率为45%。患者ORR为92%(95%CI，85%～96%)。诱导加维持治疗后患者的CRR和ORR分别为63%(95%CI，52%～72%)和79%(95%CI，70%～87%)。整个治疗期间的最佳CRR和ORR分别为77%(95%CI，68%～85%)和99%(95%CI，95%～100%)（图3）。

32例基线检查时没有骨髓活检或骨髓受累的患者在诱导结束时没有进行骨髓活检。其中17例患者符合CR或CRu标准，根据IWG 1999标准通过CT扫描缩小肿瘤大小，18例患者因诱导结束时缺少BM评估而被重新分类为PR。根据Lugano 2014分类，这17例患者中有13例在诱导结束时处于CMR状态，完全代谢缓解（CMR）为80%，ORR为94%。中位随访3.7年，3年PFS为82%(95%CI，73%～88%)，缓解持续时间（DOR）为83%(95%CI，74%～89%)，至下次抗淋巴瘤治疗时间（TNALT）为85%(95%CI，76%～91%)，OS为94%（95%CI，87%～97%）。

根据诱导治疗期间来那度胺剂量强度（<90或更高），未观察到各组之间明显的缓解率或PFS差异，所有亚组患者PFS是一致的（图4）。

图3 缓解率分析

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图4 疗效分析

安全性分析

最常见的不良事件（AE）为乏力(51%)、中性粒细胞减少（48%任何级别；47%≥3级）、便秘(42%)、咳嗽(36%)、腹泻（35%)。但仅2%的患者出现发热性中性粒细胞减少；其他主要为≤2级。无发生率高于3%的其他特定≥3级毒性。最常见的治疗中止原因为中性粒细胞减少症(37%)和感染(20%)，其次为输液相关反应(17%)和皮肤反应(14%)。仅在4%的患者中观察到肿瘤复发（图5）。

图5 不良事件报告

研究结论

这项非对照、Ⅱ期研究中，GALEN联合治疗为既往未经治疗的高肿瘤负荷FL患者带来良好的临床疗效，且安全可靠，提供了一种很具前景的无化疗一线治疗方案。未来有待进一步研究和探索，尤其是靶向FL微环境或T细胞衔接器的其他药物与CD20单抗联合应用的方案，这也是未来很重要的探索方向。

参考文献

Bachy E, Houot R, Feugier P, et al. Obinutuzumab plus lenalidomide (GALEN) in advanced, previously untreated follicular lymphoma in need of systemic therapy [published online ahead of print, 2021 Dec 22]. Blood. 2021;blood.2021013526. doi:10.1182/blood.2021013526

责任编辑：Amiee
排版编辑：Luna

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