肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
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北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
MET基因异常在NSCLC中较少见，其中MET扩增是EGFR-TKI和ALK-TKI等药物耐药的过程中最容易出现的现象。
这一讲将从
一、MET通路的发展史及作用机制、
二、MET突变的治疗策略、
三、MET扩增的治疗策略、
四、未来MET靶向药物探索
四个方面来阐述。
相对于EGFR来说，MET通路发现的时间会晚一些，即上世纪80年代。
MET有受体对应的配体即HGF（肝细胞生长因子），其经历了受体发现、结构式的改变、临床试验的过程。
2020年末，MET作为独立的诊疗路径被NCCN指南提出，同时这一时间也是MET抑制剂大爆发的年份。
卡马替尼、特泊替尼以及国产的赛沃替尼都已经进入到临床，进入到我们的视野中。
MET基因是一种跨膜的蛋白，分为胞外、跨膜和胞内3个区域。胞内区有导致下游信号通路激活的酪氨酸激酶结构域，属于酪氨酸激酶受体。
MET通路的异常分为基因异常和受体异常，表现为跳读突变、基因扩增、蛋白过表达和融合等几种形式。
基因异常是染色体编码的基因结构的改变，最常见的是14外显子跳跃突变，由于近膜区相应结构域的消失，从而“跳过”导致MET蛋白降解损伤，持续激活下游信号通路，促进肿瘤细胞生长与增殖。
基因扩增也属于基因异常，是区域基因的重复，由于调控基因的增多，就有了一定的驱动潜力；但前提最好是单倍体，多倍体是染色体重复，有人认为它也有较小的驱动潜力。
胞外段蛋白的过表达属于受体异常，有可能与预后相关。MET融合就是两个相距较远的基因，比如a基因和b基因，由于中间有一段缺失而相互结合，因此a基因激活了b基因，导致肿瘤细胞激活。
跳跃突变在非小细胞肺癌里的发生率是3-4%，在肺肉瘤样癌中的发生率是20-31.8%。MET蛋白过表达在非小细胞肺癌里的发生率是25-75%。
初治的患者发生MET扩增的几率比较低，经治患者MET扩增的几率不尽相同：
一/二代EGFR-TKI耐药后大约有5-21%的患者出现MET扩增，三代EGFR-TKI耐药后MET扩增发生比例更高，大约15-30%。
MET抑制剂因结构不同分为Ia、Ib、II和III型。配体与受体相当于钥匙与锁，MET抑制剂根据钥匙的结构不同来分型。
I型抑制剂的钥匙仅以U型结构与ATP结合口袋结合。
II型抑制剂的钥匙带了一个钩子，不但能与ATP结合口袋结合，还与疏水口袋结合，能与靶点结合的更紧密。
III型抑制剂的钥匙是有延伸的，伸入α螺旋移位形成的空腔中。
I型MET抑制剂分为传统药物和新型药物，传统药物包括Ia型药物克唑替尼；新型的药物包括Ib型药物卡马替尼、特泊替尼、沃利替尼。
NCCN指南推荐MET基因突变的治疗作为独立的诊疗路径，说明它也是一个被重视起来的独立的基因，可以与EGFR、ALK并驾齐驱。
NCCN指南建议MET14外显子跳跃突变应常规检查；CSCO指南建议MET14外显子跳跃突变与MET扩增应该作为常规检查。
MET扩增，尤其是高表达的扩增并没有进入NCCN独立的诊疗路径中，因为目前推荐的两个药物疗效不那么明确，或许效果并不比传统的化疗好。
另外，联合治疗副作用增加，不同检测手段结果不同也是它不能成为独立的诊疗路径的原因。
MET14外显子跳跃突变是独立的致癌驱动基因，所谓的致癌驱动基因，就是这一个基因就可以导致疾病发生转移，当控制这个基因之后，有效率就会非常高，副反应就会非常低。
MET14外显子跳跃突变是独立的致癌驱动基因的原因有两点：
第一，从柱状图可以看到MET14外显子跳跃突变与其他驱动突变共存的概率很低，同时发生KRAS基因突变的几率只有3.2%，同时发生EGFR突变的几率只有0.65%，而且没有观察到它与BRAF、ALK、ROS1、NTRK有融合共存的现象。
第二，它对传统的化疗药物或免疫药物效果不好，这是驱动基因的特点。MET14外显子跳跃突变一线化疗的中位OS是6.7个月，无驱动基因的EGFR突变阴性一线化疗的中位OS是11.2个月，可以看出对比驱动基因阴性的患者，化疗的效果是不好的。
由上图可知，浅蓝色代表有效率，BRAF和KRS有效率在20%左右，ALK没有浅蓝色（代表缓解的病人），有效率是0， EGFR只有12%，HER2是8%，MET 7%-8%。
BRAF和KRS作为独立驱动基因阳性，免疫治疗效果好一点，黑色素瘤由于BRAF基因突变概率比较高，因此免疫治疗的效果比较好。
MET14基因跳跃突变免疫治疗的效果很差，ORR只有17%，中位PFS只有1.9个月。
自从有了MET抑制剂后，一线MET跳跃突变患者免疫治疗近乎于禁用，因为它的有效率太差了。
赛沃替尼是国产药物，卡马替尼实验设计比较复杂，因此，我们先来讲国产药物：
NCT02897479研究的入组要求是治疗失败的经治病人或初治病人，纳入的病人包括非小细胞肺癌和肺肉瘤样癌。
药物剂量方面根据体重的要求，大于等于50kg的用600mg/天，小于50kg的用400mg/天，主要终点ORR，次要终点PFS、OS。
基线特征，肺肉瘤样癌患者的比例35.7%，脑转移患者的比例21%。
IRC评估ORR接近50%， DOR 8.3个月。研究者评估的情况稍好一点。
亚组分析：
从病理分型看，肺肉瘤样癌和非小细胞肺癌的有效率都在50%左右；
从治疗线数来看，初治和经治的有效率是54.2%对比46%。
因此无论是病理类型还是治疗线数，赛沃替尼均展示出良好的肿瘤缓解率和疾病控制率。
安全性方面，外周水肿、消化道症状及转氨酶的升高居前三位。
GEOMETRY mono-1研究是卡马替尼的经典研究，研究设置7个对列，1a、1b、2、3队列入组的是经治患者，区别在于MET基因的拷贝数。
拷贝数大于等于10是高表达，6-10是中表达，6以下是低表达，低表达里小于4的是超低表达；
队列4是既往有MET突变，不考虑拷贝数。
队列5a是初治的患者，要求基因拷贝高表达且没有MET突变。
队列5b要求有MET突变而不考虑拷贝数。
队列6为扩展队列，一部分复制了1a，一部分复制了队列4。
队列7也是扩展队列，复制了队列5b。
研究设计主要终点ORR，次要终点是PFS和OS。
基线特征，允许既往接受化疗的治疗，但基本线数是1-3线。
初治的MET突变的病人的有效率能达到65%以上，经治病人的有效率在40-50%之间。
经治病人的PFS只有5-6个月，初治病人是11-12个月，是经治患者的一倍。
只有队列5b和队列4列出OS，初治比经治延长接近一倍，20.8个月对比13.6个月。
VISION研究是特泊替尼的研究，研究设计要求入组：
第一，既往线数0-2线，
第二，排除脑转移患者，
第三，既往没有接受MET抑制剂治疗，允许既往化疗，
第四，MET14外显子跳跃突变。
药物剂量500mg qd口服，主要终点ORR。
基线特征，平均年龄是70岁，肺癌的平均发病年龄是55-62岁，VISION研究的平均年龄在74岁，因此MET突变多见于老年人，而ALK突变多见于青年人，这是不同基因特有的临床特征。
研究数据，ORR是46%，mPFS是8.5个月。
安全性方面，外周水肿、消化道反应、转氨酶升高，频发贫血居前四位。
2016年PROFILE 1001研究的扩展队列，纳入MET突变、未经MET抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者，应用传统的克唑替尼。
PFS是7.3个月，ORR 32%，可见克唑替尼也是个不错的选择，毕竟卡马替尼自费而且比较贵，一个月的价格约10万元。
现在还有很多国产的药物正在做临床研究，JNJ-372是个明星药物，它是针对 EGFR和MET的双靶点单抗类药物，对于20外显子的罕见位点也有一定的作用，CHRYSALIS研究中有效率是25%。
综上所述，MET14外显子跳跃突变是独立的致癌驱动基因，发生概率是1-3%，肺肉瘤样癌中发生概率可高达到31.8%。
各项研究中MET抑制剂的有效率在40-50%之间，对脑转移患者的控制效果差一点。初治患者PFS可以达到10个月，经治患者约是5个月，初治患者OS可以达到20个月，经治患者约13个月。
单抗治疗主要针对胞外端，不是针对胞内段驱动基因的抑制，因此有效率差一点。针对独立驱动基因，化疗和免疫治疗的疗效比较差，还是要用相应的靶向药物，现在指南也改写了，进入了标准的治疗时代。
MET扩增有几种检测方法，二代测序、FISH、免疫组化，不同的检测方法结果也不完全一致。
二代测序检测拷贝数的增多，FISH检测通过荧光染色检测染色体的量，同时判断染色体为单倍体还是多倍体，免疫组化根据蛋白的表达情况来判断基因扩增，但是蛋白表达和扩增之间也并不是一一对应的关系。
三种检测方法的结果的关系如上图所示：
全部的二代测序都涵盖在FISH里；
二代测序和FISH跟免疫组化都有交集；
免疫组化检测到的蛋白过度表达并不表现出基因的扩增或突变；
FISH与其他两种检测方法不重叠的部分就是多倍体的部分。
柱状图中灰色部分代表多倍体染色体，其中一部分患者有效，有效率还需要进一步的确定，多倍体是否是肿瘤的驱动事件也需要进一步探讨。
MET的扩增分为原发和继发两种情况。
原发MET扩增的发生率较低，只有1-6%。
ERFR-TKI耐药后继发MET扩增，一/二代EGFR-TKI耐药后发生MET扩增的几率是5-15%，而三代EGFR-TKI耐药后继发MET扩增的几率大约19-25%。
这是既往研究中不同情况下出现MET扩增比例的饼状图。
MET扩增使用MET抑制剂单药治疗的疗效是有限的，GEOMETRY mono-1研究中前三个队列均是经治患者且有MET不同情况的扩增。
队列2和3是MET扩增低表达和超低表达情况，ORR分别是9%和7%，1b队列是MET扩增中表达，ORR是12%，对于MET扩增中低表达的有效率很低。
高表达的经治患者，ORR能达到30%，而初治的患者的ORR能达到40%。初治与经治患者的OS只有10个月，PFS都是在4-5个月左右，也已经是相当不错的。
PROFILE1001研究，MET扩增队列中使用克唑替尼单药，对高表达的要求进行修改，MET/CEP7的比值大于等于4即为高表达，低、中、高表达的ORR分别是33.3%、14%和40%。中低表达的有效率还是比较低的。
MET抑制剂单药使用治疗MET扩增的疗效是有限的，联合的疗效怎样？又怎样联合？
EGFR-TKI耐药之后MET扩增的比例明显增加，由1~6%增加到20%甚至到30%，因此TATTON研究采用奥希替尼联合赛沃替尼，B和D部分包括了既往经过三代药物治疗和既往没有经过三代药物治疗，又再细分为T790M阳性和T790M阴性的患者。
队列里还进行了赛沃替尼剂量分层的探索，根据赛沃替尼的体重依赖性口服不同的剂量，600mg qd或者是300mg qd，对比标准剂量组300mg qd。
基线特征，既往线数的情况，后线病人的比例还是比较高，三到五线的病人更多。
“初治”实际上指的是三代EGFR-TKI初治，既往使用过三代EGFR-TKI，ORR是30%，既往没有使用过三代EGFR-TKI，无论他是T790M是阴性还是阳性，而且无论药物剂量是用600mg还是300mg，ORR都能在65%左右。
初治患者的PFS也可以达到9个月。
经过三代EGFR-TKI治疗的患者的PFS只有5.4个月，毕竟它的有效率也是打了折扣的。
安全性方面，由于联合治疗三级以上AE的发生率是比较高的，其中50%患者停药。虽然疗效增加了，但毒性也增加了。
当患者出现MET扩增，我们要告诉他们联合治疗是一种选择，但同时也要负责任的告诉他们，副作用出现的几率很大。
一旦出现副作用，我们也会积极想办法再去面对。
ORCHARD研究是最近刚报道的一个研究，是我们国内赛沃替尼联合奥希替尼的研究，它的例数并不太多，研究设计的入组要求也是经过一线奥西替尼单药治疗后进展的患者，所有患者都必须有MET扩增。
ORR是41%。
安全性方面，大于三级的不良反应在30%，或许因为国内患者的耐受性相对好一点。
我们来看另外一种组合的研究—CapmatinibX2202研究，采用卡马替尼联合吉非替尼，这是个Ib期的探索性研究，后期扩展对列确定最大的耐受剂量。II期研究主要来进一步观察有效率和安全性。
本研究中GCN大于等于6为高表达，高表达的ORR达到47%。低表达的有效率还是比较低的。
对于后线经治的患者，联合治疗确实比单用MET抑制剂的有效率是明显要高的。
中表达和低表达的PFS有4-5个月，而对于高表达PFS能接近6个月。
特泊替尼联合治疗的研究有两个，一个是INSIGHT研究，一个是INSIGHT2研究。
INSIGHT研究是吉非替尼250mg qd联合特泊替尼标准剂量500mg qd，入组要求EGFR-TKI耐药，同时免疫组化MET2+或MET3+，或FISH检测GCN大于等于5。PFS是主要研究终点。
主要研究终点PFS进行了分层，总体人群是4.9个月，免疫组化高表达组PFS是8.3个月，FISH检测MET扩增组PFS达到16.6个月。
ORR方面，总体人群45%，高表达患者的ORR能达到68%，扩增患者也能达到66%，因此高表达和扩增患者的ORR还是很高的。
MET扩增人群的OS能达到37.3个月，是相当不错的结果，HR 0.08，相当的低了。
PR的病人目前更新的情况，OS最长的能达到58.5个月，但是这些病人还在用药过程中，还在随访。
通过免疫组化和二代测序检测入组患者的PFS和ORR不尽相同，是否存在有多倍体的原因？多倍体是不是拉低了免疫组化高表达患者的疗效？多倍体到底是不是驱动基因？我们也不得而知。
不良反应方面，主要是水肿、转氨酶升高、脂肪酶的升高等。
INSIGHT2研究是特泊替尼联合奥希替尼，目前正在进行中。
这是EGFR-TKI耐药的 MET扩增的研究的汇总，PFS、ORR的情况一目了然，特泊替尼、赛沃替尼的PFS和ORR是差不多的，卡马替尼稍微差一点。
JO28638研究是探索双靶药物靶向药物联合抗体的治疗，主要是针对免疫组化高表达的患者，ORR从66%提高到87%。
MET单抗联合厄罗替尼的研究，ASCO已经初步公布了它的结果，入组标准为初治患者，MET蛋白的高表达。
联合治疗对比单用厄罗替尼，PFS两者差不多，p值是没有差异的。
MET扩增高表达组的差异是明显的。
联合用药对于单药，PFS是20.7个月对比5.4个月。随着表达的增高，ORR以及PFS是更高的，OS目前还没有达到。
SANOVOL研究入组也是初治患者，MET过表达IHC3+或IHC3+，赛沃替尼联合奥希替尼，这个研究正在进行中。
抗体耦联药物的一头连接MET的抗体，另一头连接相应的化疗药，相当于定位的巡航的炸弹，直接找到定位的地点，释放化疗药物进行轰炸。
抗体耦联药物主要针对MET基因胞外段的抗体，在一些MET低表达的癌种里，它不但有直接的杀伤作用，还有旁观者效应，旁观者效应可以通过细胞膜之间药物渗透到没有MET表达的细胞上进行二次的杀伤。
研究终点是ORR，分为两步，一期看安全性，二期进行扩大的有效性的研究。
MET高表达的ORR是18%，DoR是5.9个月。
安全性方面还是可控的，主要的不良反应包括腹泻、消化道症状、水肿等。
EGFR-TKI和ALK-TKI耐药之后出现的MET扩增，EGFR-TKI和ALK-TKI联合MET抑制剂联合治疗。
联合治疗的一些研究，目前也正在进行，希望未来给我们揭开相应的面纱。
总结
第一，MET是继EGFR、ALK之后重要的驱动基因，尤其是针对一二三代EGFR-TKI耐药。随着指南的推广及检测技术的提高，越来越多的药物会走到实际生活中。
第二，MET抑制剂单药对14外显子跳跃突变疗效不错，指南中已经获得了独立诊疗的路径。
第三，MET扩增，可以进行联合治疗，安全性也是可控的，虽然还是牺牲了一部分安全性。期待后续的新药物，包括双靶的药物、抗体耦联药物进行相应的研究。
视频导引：
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排版编辑：小甜
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