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【CLIN CANCER RES】II期MAGNOLIA试验最终研究分析公布:Zanubrutinib在复发/难治性MZL显示出良好的疗效及安全性

2021年12月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

泽布替尼（Zanubrutinib）是新一代中国自主研发并拥有自主知识产权的选择性布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。近日，《临床肿瘤研究》（CLINICAL CANCER RESEARCH）在线发布了Zanubrutinib治疗复发/难治性(R/R)边缘区淋巴瘤(MZL)的疗效及安全性，Zanubrutinib展现了较高的ORR率和CR率和持久的疾病控制，并且在R/R MZL患者中具有良好的安全性。

研究背景

边缘区淋巴瘤(Marginal zone lymphoma, MZL)是一种少见的非霍奇金淋巴瘤，肿瘤细胞表现出对B细胞受体(BCR)信号通路的依赖性。MZL治疗通常基于滤泡性淋巴瘤的方案，包括单克隆抗体(mAb)或与化疗联合。R/R MZL患者对化疗免疫治疗的反应通常很差，亟需新的、更有效和可耐受的治疗方法。FDA最近批准了ibrutinib，来那度胺联合rituximab和umbralisib治疗R/R MZL患者，但其疗效及安全性不尽人如意。II期MAGNOLIA (BGB-3111-214)研究评估了zanubrutinib在R/R MCL人群中的疗效及安全性。

研究方法

MAGNOLIA研究是一项单臂、开放标签II期研究，包括9个国家的31个地区，针对既往接受过一线或多线治疗 (包括至少一种CD20单抗方案)的R/R MZL患者。

入组标准：

年龄≥18岁;
组织学诊断为MZL，包括SMZL、NMZL和结外(MALT)亚型;
接受过一线以上治疗，之前接受过抗CD20单抗治疗；
ECOG评分0 – 2分；

具有足够的器官功能：中性粒细胞计数≥1.0×10⁹/L，血小板计数≥75 ×10⁹/L，肌酐清除率≥30 mL/min, AST、ALT≤正常上限(ULN)的2.5倍，总胆红素< 2.0倍。

排除标准：

既往使用过BTK抑制剂；
MZL累及中枢神经系统；
转化为侵袭性淋巴瘤；
临床相关心血管疾病和活动性感染；
同时需要使用强CYP3A抑制剂的患者。

入组患者均接受160mg zanubrutinib po BID治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

本研究的主要终点是客观缓解率（ORR），即达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者比例；次要疗效终点包括研究者评估的ORR、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)和总生存期(OS)。研究采用Kaplan-Meier法生成生存曲线。

研究结果

在2019年2月19日至2020年1月6日期间，共纳入68名患者，接受zanubrutinib 160 mg BID。中位年龄为70岁(范围为37 - 95岁)，27.9%的患者≥75岁，大多数人的基线ECOG评分为0或1分(分别为57.4%和35.3%)。患者基线特征详见表1。

表1 入组患者基线特征

疗效分析

66例患者进行疗效评估(2例排除，因为中心病理显示MZL向弥漫大B细胞淋巴瘤转变)。IRC评估的ORR为68.2% (95% CI, 55.56～79.11)。结外亚型(n=25)、结结节亚型(n=25)、脾亚型(n=12)和未知亚型(n=4)的ORR分别为64%、76%、66.7%和50%。中位反应时间为2.8个月(范围为1.7～11.1)。28例(42.4%)患者达到PR, 17例(25.8%)患者达到CR。IRC评估MZL亚型的CR率分别为40%(结外)、20%(结内)、8.3%(脾)和25%(未知亚型)。在17名达到CR的患者中，只有1名患者病情进展，13名患者继续接受研究治疗。在13例(19.7%)SD患者中，5例(7.6%)患者继续使用zanubrutinib治疗。IRC评估的中位DOR未达到，初次应答后12个月估计DOR率为93%(图1)。在一项中位随访15.7个月的研究中，45名有应答者中40人(89%)没有进展或死亡，34人(76%)继续使用zanubrutinib。

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图1 DOR估计率

IRC评估的中位PFS未达到，12个月和15个月的PFS估计率为82.5% (图2)。

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图2 PFS估计率

共有7例患者死亡：4例死于疾病进展，3例死于AEs [COVID-19肺炎(n=2)和心肌梗死(n=1)]，未达到中位OS。12个月和15个月的OS比例分别为95.3%和92.9%。详见表2。

表2 基于Lugano分型的疗效分析

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IRC和研究者评估的ORR如图3所示。

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图3 IRC和研究者评估的ORR

安全性

65名(95.6%)患者报告至少一个任何级别的AE, 27例(39.7%)患者至少有一个≥3级AE(表3)。最常见的AEs是腹泻(22.1%)、挫伤(20.6%)、便秘(14.7%)、发热(13.2%)、腹痛(11.8%)、上呼吸道感染(11.8%)、疼痛(10.3%)、恶心(10.3%)。超过2例患者报告的≥3级AEs为中性粒细胞减少(10.3%)、血小板减少(4.4%)、COVID-19肺炎(4.4%)、腹泻(2.9%)、贫血(2.9%)、发热(2.9%)和肺炎(2.9%)。严重的AEs有26例(38.2%)，1例以上报告的严重AEs包括COVID-19肺炎(n=3)、发热(n=3)和跌倒(n=2)。31例(45.6%)患者报告感染，上呼吸道感染发生率最高(11.8%)。11例(16.2%)患者报告3级以上感染；超过1例的患者发生3级以上感染的包括COVID-19肺炎(n=3)和肺炎(n=2)；1例患者发生3级机会性感染(眼部疱疹)；10例(14.7%)患者符合严重感染标准。4例患者诊断为COVID-19肺炎，2名来自意大利的患者康复，2名患者(1名来自美国，1名来自法国)死于COVID-19肺炎并发症，1例骨髓受累患者在基线即存在中性粒细胞减少，而其他3例患者在事件发生时无中性粒细胞减少。调查人员评估这些病例与zanubrutinib的使用无关。

9例(13.2%)患者出现任意级别的中性粒细胞减少，其中3例并发感染(上呼吸道感染、肺炎和COVID-19肺炎)。2例患者因中性粒细胞减少而需要中断治疗，4例患者接受生长因子支持。未见发热性中性粒细胞减少。1～2级出血事件报告25例(36.8%)，无大出血事件发生。2例患者发生3级心房颤动(有心房颤动史)和2级心房扑动(无已知心脏危险因素的患者)，房颤在最后一次使用zanubrutinib后21天发生。1例患者出现3级高血压。5例患者出现第二原发恶性肿瘤：基底细胞癌和鳞状细胞癌(2例患者既往有皮肤癌史)、复发性膀胱癌(1例)、甲状腺癌(1例患者既往有甲状腺肿块)和急性髓系白血病(1例患者既往有烷化剂暴露史)。

20例(29.4%)患者因AEs中断治疗。导致治疗中断的最常见的AEs是COVID-19肺炎(n=3)、中性粒细胞减少症(n=2)和发热(n=2)。4例患者永久停用zanubrutinib：致死性COVID-19肺炎(n=2)，发热(n=1；归因于疾病进展)和致死性心肌梗死(既往心血管疾病)。调查者评估这4例与研究治疗无关。

表3 AE发生事件及其比例

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研究结论

MAGNOLIA研究达到了其主要终点。高ORR和CR率证明，zanubrutinib对R/R MZL患者是有效的，作为一种选择性BTK抑制剂，zanubrutinib似乎比现有的治疗方案显示出更高的安全性和耐受性，与目前上市的治疗MZL的药物(ibrutinib、来那度胺加利妥昔单抗和umbralisib)以及研究中的药物(copanlisib和parsaclisib)相比，具有更优的效果。

参考文献

S Opat et al. The MAGNOLIA Trial: Zanubrutinib, a Next-Generation Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor, Demonstrates Safety and Efficacy in Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma.Clin Cancer Res (2021)

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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2021年12月06日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

作为一种选择性BTK抑制剂，zanubrutinib似乎比现有的治疗方案显示出更高的安全性和耐受性，与目前上市的治疗MZL的药物(ibrutinib、来那度胺加利妥昔单抗和umbralisib)以及研究中的药物(copanlisib和parsaclisib)相比，具有更优的效果。