肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
第八讲给大家讲的是ALK非小细胞肺癌的一线治疗。
ALK不只见于肺癌，最早在大B细胞淋巴瘤里出现。ALK的药物绝大多数都是进口的，分为一二三代，国产药物是恩沙替尼。最早应用的是一代药物克唑替尼，后续所有的药物都是与克唑替尼来进行对比（除了塞瑞替尼）。
三代的劳拉替尼是个全能王，克唑替尼或者二代药物耐药之后，劳拉替尼能覆盖全部耐药位点，所以称之为三代，但也有人说布加替尼覆盖的位点是几乎等同于劳拉替尼，但毕竟还有一部分位点是没有覆盖的，因此布加替尼被称为二代半药物，没有撼动三代劳拉替尼的地位。
克唑替尼
克唑替尼是个经典的老药，它相应的研究是PROFILE1001、PROFILE1007和PROFILE1014，还有PROFILE1029这几个研究。
PROFILE1001、PROFILE1007是三线或者二线的研究基于PROFILE1001和PROFILE1007的结果，它已经战胜了三线和二线的化疗，突破到一线，把它推向一线的是PROFILE1014。
PROFILE1029是针对中国人群的研究，在那个年代克唑替尼对比的是化疗，入组可以包括局部晚期的病人，体力评分要求是0-2，也可以接受脑转移的病人，它的主要研究终点是研究者评估的PFS，次要终点是OS、ORR等。化疗组允许耐药之后进行交叉，也是比较符合伦理的。
两组里脑转移的病人各占了25%左右，亚裔和高加索人各占50%。
我们不仅要看PFS, 还要看HR，不同的临床研究选择的人群不同， HR的下降代表复发的风险减少。本研究中HR是0.45，PFS是10.9个月对比7.0个月，p值小于0.01。
克唑替尼的有效率高达75%，化疗的有效率45%，缓解持续时间是11.3个月对比5.3个月。
IC-TTP代表颅内进展时间，脑转移的病人入组比较多，化疗组进展时间达到17.8个月，克唑替尼组实际上并没有达到。
有脑转移和没有脑转移的病人都有相应的数据。
有脑转移的病人的绝对值肯定是差的，虽然绝对值差，就像是个差生，当加入了补习老师之后，他成绩提高比例是明显的，PFS是9个月对比4个月，显著延长；p值小于0.01，是有统计学差异的。
没有脑转移的病人PFS是11.0个月对7.2个月，虽然延长的没有那么显著，但p值小于0.01，也是有统计学差异的。
OS很遗憾，有延长的趋势，但没有统计学差异。
HR是0.76，而且跨线，p值是0.09，原因很多：
一是可能由于培美组后线交叉入组克唑替尼的比例较多，
二是后续进展后，一部分人有机会用到三代药物，因此生存延长差异就没有那么明显了。
逐层分析，无脑转移的患者化疗组OS是43.7个月，克唑替尼组未达到。克唑替尼透过血脑屏障效果不如其ALK抑制剂药物好，基线有脑转移患者颅内的进展时间是15.7个月对12.7个月，没有统计的差异，使用克唑替尼后OS并无获益。
故须慎重考虑基线有脑转移患者的初始治疗方式，并密切关注治疗期间脑转移的发生。
克唑替尼有特有的不良反应，比如视觉障碍、腹泻，转氨酶的升高，这些是明显高于化疗的。
PROFILE1029是针对东亚人群的研究，化疗组脑转移占比较高，约31%，克唑替尼组是20%，PFS曲线分的更开，可能是受到入组脑转移患者比例的影响。但亚洲人的数据确实好于欧美人群。
阿来替尼
二代药物阿来替尼有两个研究，先来看全球范围的ALEX研究，允许无症状脑转移患者入组。
克唑替尼是对照组标准治疗，头对头对比，两组不允许有交叉，主要研究终点是研究者评估的PFS。
基线特征：亚裔和非亚裔差不多是各一半，入组脑转移患者的比例是42%对比38%，在类似研究中是相当高的。
中位PFS是10.9个月比34.8个月，请注意这是研究者评估的中位PFS，HR是0.43。
独立评审委员会（IRC）评估的PFS是25.7个月，为什么研究者和IRC的会差这么大？
因为医生与患者待的时间长就有感情了，作为研究者来说心永远是偏向患者的，因此患者出现缓慢进展的时候，判断疾病是稳定的，但半年后或者一年后，一经对比进展就比较明显。
独立评审委员会在判断是否是进展时，要求每个人必须投票且只能投一票，他和患者之间不会见面，因此评审的更严格，但是相差将近10个月的时间，这个结果还是比较罕见的。
研究公布依然按照最初的设计是研究者评估的PFS 34个月，而不是IRC的25个月。
另外，独立评审委员会的截止时间是2017年2月9日，而研究者评估的截止时间是2017年12月1号，后续的数据即使很少也会影响到整个的数据。
有效率方面，阿来替尼比克唑替尼略高一点， 82.9%对比75.5%。
截止到现在次要终点OS，阿来替尼组还是未达到，2020年公布的5年生存率是62.5%，中位OS已经超过5年，而克唑替尼组只有57.4个月，在数据不成熟的情况之下，HR是0.67，右值是0.98，p值是0.03，我们设想随着数据的成熟，结果会越来越好。ALEX研究改写了ALK指南，同时打破了克唑替尼的霸主地位。
总体OS的数据，无论有没有脑转移都是获益的。有脑转移的数据更好，没有脑转移OS没有获益，就像我们之前讲过的，差生在请了补习老师后成绩会提高的更显著。
把有脑转移和没有脑转移这两种情况分开，每种情况里又都会分为三种情况。
第一种，既往没有脑转移而有非脑转移部位进展，这次出现脑转移的进展；
第二种，既往没有脑转移进展，本次出现了非脑转移部位的进展；
第三种是死亡。
无论病人之前有没有脑转移的进展，阿来替尼组新出现脑转移进展的几率都是明显低于克唑替尼组，非脑转移部位的进展和死亡，似乎两组差别不大。
基线有脑转移患者使用阿来替尼的PFS是25个月；
基线没有脑转移患者使用阿来替尼的PFS是38个月；
HR右值不跨线，是非常低的。
阿来替尼和克唑替尼不良反应的比例相似，但是它有自己特有的不良反应，比如贫血、肝酶升高、中性粒细胞减少等。
J-ALEX研究中有几个特殊的设计，第一，阿来替尼的剂量是300mg bid（由于敷料要求），第二，日本的成年人是20岁，因此入组都是20岁以上的病人，其它与ALEX研究一样，包括主要终点、次要终点的设计都是一模一样的。
基线特征总体平衡，只是克唑替尼组中基线有脑转移患者的比例高。
阿来替尼组PFS也是34个月，HR是0.37。与ALEX 研究数据相似。
OS并不像ALEX，最终没有获得统计学差异，分析原因有很多：
第一，由于J-ALEX允许一部分用过化疗没有用过靶向的病人入组，虽是靶向初治，并不是真正初治，在比例两组不一样，因此影响了整体的OS结果。
第二，J-ALEX研究后续能接受化疗的患者比例在20%左右，而ALEX研究接受后续治疗患者的比例两组都能达到60%。
第三，脑转移的比例并不太一样，在ALEX里，两组的脑转移比例都在40%，而对于J-ALEX，阿来替尼组14%，克唑替尼组28%，在后续的治疗中体现不出阿来替尼的优势，而且J-ALEX研究中的这部分脑转移病人既往做过放疗处理，预后相对差，后续治疗的手段并不太多，因此OS没有差异。
第四，剂量方面，由于日本的研究中的辅料问题导致了总体的剂量不足，造成OS没有显著性差异。
不良反应与ALEX研究中类似。
塞瑞替尼
塞瑞替尼出现的时代比较尴尬，它没有与克唑替尼进行头对头对比，因此在指南中的地位处于不上不下的位置。它选择对比的是化疗，或许是因为它“不敢”跟克唑替尼进行比较。
基线特征方面可以看到脑转移入组的比例也在30%左右。
塞瑞替尼对比化疗PFS是16.6个月对比8.1个月，HR是0.55。与PROFILE1014中化疗数据差不多。
塞瑞替尼组的OS目前是没有达到，化疗组26.2个月，HR0.73，很遗憾跨线，p值是0.056，我们希望之后更新时，数据会有所改变。
化疗组有效率在26.7%，塞瑞替尼组依然在70%以上，和大多数靶向药基本上是一致的。
无脑转移组的数据中，塞瑞替尼组PFS高达26.3个月，远超过16个月的中位值，化疗组仍在8.3个月。HR是0.43。
有脑转移组，虽然塞瑞替尼组比化疗组PFS延长了，但是 HR是0.70且跨线，没有统计学差异。
对脑转移患者的有效率是46.3%。
亚洲人中脑转移比例并不低于整体人群。
独立评审委员会评估的PFS也达到26.3个月，是相当不错的结果。
生活质量，包括症状的改善以及肺癌特异性症状恶化的时间都是明显优于化疗的，不言而喻，靶向药物的效果好，副作用小。
安全性方面，主要不良反应是转氨酶升高、恶心呕吐等，都是可控的。
ASCEND-8研究实际是做剂量的探讨，因为750mg的剂量对中国等体格小的人群来说可能有点大，因此减少剂量，在全球范围内探讨450mg和600mg这两种剂量会不会影响疗效？
由于是不同剂量间的比较，必须要考虑药代动力学，因此设计为一组450mg/天随餐服用，一组600mg/天随餐服用，一组750mg/天空腹服用，可以看到450mg/天随餐服用组相对剂量强度（RDI）最高，而且剂量的减少导致不良反应的发生率降低，不良反应导致药物的减量或中断发生的频率也是450mg/天随餐服用组最少。
那么减量后到底有没有减效？
实际上450mg/天组PFS反而是最长的且没有达到，而600mg和750mg均低于450mg组。
如何解释这个问题，或许450mg是一个最合适的剂量，如果剂量增大，患者的副反应增大，停药的时间过长，会影响整体的疗效，而且反复的停药导致血药浓度在治疗窗外大幅度波动，会影响对肿瘤细胞的抑制。
再者身体损伤之后，导致免疫力的下降，进而可能导致肿瘤的恶化。
因此综合几个方面，我们应该在合适的时间选择合适的药物，应用合适的剂量，针对精准的病人。
不良反应方面450mg是最低的，不言而喻，停药的次数少了，不良反应也就降低了。
可以看到450mg/天随餐口服组三年的OS率达到93%，PFS率高达60%，是不错的数据，因此塞瑞替尼全球批准剂量是450mg/天。
布加替尼
“二代半”药物布加替尼的数据怎么样？ATLA-1L研究设计是前7天90mg/天，主要看药物耐受，然后增加到180mg/天，对照组是克唑替尼，主要终点是PFS，次要终点是OS。
基线特征，两组脑转移比例都在30%左右。
HR是0.49，虽然比不上阿来替尼的0.46，但是尺有所短寸有所长，出现耐药之后，布加替尼的重要性得以体现，因此耐药之后一定要重新活检查突变情况。研究者评估的PFS要比独立评审委员会评估的数据更好。
OS还是很遗憾，并没有统计学差异。
ALK的靶向治疗都关注了颅内的数据，ALTA-1L研究中颅内治疗的有效率布加替尼组和克唑替尼组是78%和26%，两组的差异还是很明显。
克唑替尼组PFS只有5.6个月，布加替尼能在24个月以上。
安全性方面没有特殊的不良反应，与之前药物的副反应差不多，唯独不同的是布加替尼导致间质肺炎发生的概率稍微高了一点。
J-ALTA是日本的研究，效果怎么样？
基线特征，脑转移的数据两组分别在22%和30%。
一年的PFS率以及一年的颅内PFS率都是相当不错的，都能达到93%。
有效率是70%，颅内的有效率也能达到40%左右。
安全性方面没有特殊的不良反应，与之前的药物报道差不太多。
恩沙替尼
国产的恩沙替尼数据怎么样？实际上恩沙替尼在国内的数据并不会比国外的药物差，研究设计要求初治的病人头对头对比克唑替尼，恩沙替尼剂量225mg/天。
主要终点PFS 31.3个月对比12.7个月，虽然克唑替尼的绝对值比既往的数据略高一点，但是恩沙替尼的PFS增加的幅度更大，能达到两年半。HR是0.50，与布加替尼（0.49）、阿来替尼（0.46）不相上下。
研究者评估的PFS更好，HR达到0.45，数据比独立评审委员会更好一些。
OS目前不成熟，我们期待后续5年成熟的结果。
恩沙替尼对脑转移患者的疗效，三年内颅内转移的发生率仅为39%。12个月累积发生颅内转移的概率克唑替尼组是23%，而恩沙替尼组只有4.2%。
安全性方面，没有特殊的不良反应，与之前的靶向药物都差不多。
劳拉替尼
那么看看“终极之王”劳拉替尼怎么样？CROWN研究，名字起的就比较霸气。头对头对比的是克唑替尼，主要研究终点依然是PFS。
基线特征，入组脑转移的比例是两组各占30%。
HR是0.28，是非常惊艳的数据，不愧是王者之王，它针对所有可能继发耐药的位点，在没出现继发耐药的时候，就将各种瘤种扼杀摇篮里，因此HR是历史上最低的。
目前PFS还是没有达到，评估超过两年是没有问题的，克唑替尼组PFS只有9.3个月。
亚组分析，HR数据均不跨线，非常惊艳。
次要终点的数据也都是相当不错的。
颅内数据劳拉替尼也是碾压克唑替尼的，颅内反应率可以高达82%，远超克唑替尼的23%。
安全性方面，除常见食物高脂血症、水肿，会有一些独特的不良反应，如认知障碍和外周神经病变。
目前指南的更新，劳拉替尼作为I类证据推荐，阿来替尼、布加替尼也都是在I类的证据。
塞瑞替尼比较尴尬，它的数据上总体的PFS、HR也还是不错的，因此作为其他推荐。
在一些特定的地方没有办法使用阿来替尼或布加替尼的时候，也可以选择克唑替尼，这也是I类的推荐。
这是我们讲过的实验的名列表对比。
总结这几个研究，ALTA-1L、PROFILE1014、CROWN、ASCEND-4颅内转移的缓解率数据都在百分之七八十的水平。
这几种药物通过血脑屏障的效果都是非常好的。脑转移的患者不论使用阿来替尼还是使用布加替尼，PFS都能在两年以上，当没有脑转移时，总体数据可能平均在三年以上或更高。
亚洲人使用各种ALK-TKI的PFS怎么样，克唑替尼只有11个月，塞瑞替尼（750mg/天）是36.3个月，塞瑞替尼（450mg/天）随餐服用组、阿来替尼PFS还没有达到，因此中国的数据似乎比全球的效果更好一些。
总结：
1.ALK靶向药物一线使用明显延长了PFS,无论是对比化疗，或者是对比经典的克唑替尼，现在二代三代的数据都是非常的亮眼。
2.三代数据的HR目前是最好的，期待后续PFS或 OS的数据，OS无统计学差异可能跟后续的交叉用药有关，以及入组病人既往治疗的情况，脑转移的比例等都可能会影响整体的数据。
3.总体来说，只要有脑转移的病人，应用透过血脑屏障概率比较高的ALK靶向药，效果还是非常好的。
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