2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，CheckMate 649研究以LBA形式公布了纳武利尤单抗+化疗和伊匹木单抗+化疗对比单纯化疗，一线治疗晚期胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌（GC/GEJC/EAC）患者的结果。由福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读栏目【解读邑站】，于2021 ESMO年会精彩继续！福建省肿瘤医院林榕波教授团队继续深度点评与解析ESMO会议中的重磅研究进展。本期林榕波教授就CheckMate 649研究进行剖析。
福建省肿瘤医院内科主治医师
背景
在过去十年中，化疗仍然是晚期或转移性HER2阴性GC/GEJC一线标准治疗方案，但中位总生存（OS）难以突破1年。CheckMate 649是纳武利尤单抗联合化疗对比化疗一线治疗晚期GC/GEJC/EAC的全球随机、开放标签III期临床研究，结果表明，纳武利尤单抗联合方案较单纯化疗可显著改善患者的OS，基于此，FDA已批准该联合方案一线治疗晚期GC/GEJC/EAC适应证。CheckMate 032研究已证实，纳武利尤单抗±伊匹木单抗（NIVO±IPI）治疗接受过预处理的晚期GC/GEJC/EAC患者，具有临床意义和持久的抗肿瘤活性，且安全可控。本次报告了纳武利尤单抗联合化疗对比化疗一线治疗晚期GC/GEJC/EAC患者的长期随访结果，并首次公布了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO+IPI）对比化疗的疗效和安全性数据。
方法
研究纳入了年龄≥18周岁、既往未经过治疗、不可切除晚期或转移性GC/ GEJC/EAC患者；HER2阳性患者被排除在外；ECOG PS评分0~1分。患者按1:1随机分为三组，分别接受纳武利尤单抗（360mg Q3W或240mg Q2W）联合化疗（XELOX Q3W或FOLFOX Q2W），或纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3 mg/kg Q3W（4剂后换成纳武利尤单抗240mg Q2W）或接受单纯化疗。
研究的双主要终点为纳武利尤单抗联合化疗组对比化疗组PD-L1联合阳性评分（CPS）≥5患者的OS和无进展生存（PFS）；次要终点包括PD-L1 CPS≥1患者接受纳武利尤单抗联合化疗对比化疗的OS，以及PD-L1 CPS≥5患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗的OS（图1）。
图1 CheckMate 649研究设计
结果
在2031例患者中，1581例（60%为PD-L1 CPS≥5）随机分配至纳武利尤单抗联合化疗组或单纯化疗组，813例（58%为PD-L1 CPS≥5）随机分配至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组或单纯化疗组。
纳武利尤单抗联合化疗 vs 化疗
随访时间延长（额外随访12个月），纳武利尤单抗联合化疗与化疗相比，OS改善仍具有临床意义。在PD-L1 CPS≥5患者中，两组的中位OS分别为14.4个月和11.1个月，纳武利尤单抗联合化疗组较化疗组死亡风险降低30%，24个月OS率改善12%；在所有患者中，两组的中位OS分别为13.8个月和11.6个月，纳武利尤单抗联合化疗组较化疗组死亡风险降低21%，24个月OS率改善9%（图2）。
图2 NIVO+化疗 vs 化疗的OS
随访时间延长（额外随访12个月），在PD-L1 CPS≥5和所有患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗维持了PFS获益。在PD-L1 CPS≥5患者中，两组的中位PFS分别为8.1个月和6.1个月（HR=0.70，95%CI，0.60~0.81）；在所有患者中，两组的中位PFS分别为7.7个月和6.9个月（HR=0.79，95%CI，0.70~0.89）（图3）。
图3 NIVO+化疗 vs 化疗的PFS
随访时间延长（额外随访12个月），与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗的客观缓解率（ORR）更高，缓解更持久。在PD-L1 CPS≥5患者中，两组的中位ORR分别为60%和45%，中位缓解持续时间（DoR）分别为9.7个月和7.0个月；在所有患者中，两组的中位OS分别为58%和46%，中位DoR分别为8.5个月和6.9个月（图4）。
图4 NIVO+化疗 vs 化疗的ORR、DoR
在MSI-H和MSS患者中，与化疗组相比，均观察到纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS更长、ORR更高（图5）。
图5 NIVO+化疗和化疗一线治疗MSI-H和MSS患者的OS、ORR
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 vs 化疗
在PD-L1 CPS≥5患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO+IPI）与化疗相比，未达到分层检验的次要终点OS；未对所有患者的OS进行统计学检验。在PD-L1 CPS≥5和所有患者中，均未观察到NIVO + IPI与化疗相比的PFS获益。尽管NIVO+IPI组的缓解率低于化疗组，但PD-L1 CPS≥5和所有患者的缓解持续时间较化疗组均更长。
在MSI-H患者中，尽管样本量较小，但与化疗组相比，NIVO+IPI组的中位OS更长，两组的OS HR为0.28（95%CI，0.08~0.92）；ORR更高，两组分别达70%和57%（图6）。
图6 NIVO+IPI和化疗一线治疗MSI-H和MSS患者的OS、ORR
安全性方面，纳武利尤单抗联合化疗组最常见的3-4级TRAE包括中性粒细胞减少症（15%）、中性粒细胞计数降低（11%）、贫血（6%）；NIVO + IPI组为血清脂肪酶升高（7%）、血清淀粉酶升高（4%）、ALT/AST升高（均为4%）；化疗组为中性粒细胞减少症（11%~13%）、中性粒细胞计数降低（9%~10%）、腹泻（3%~4%）。
结论
在既往未经过治疗的晚期GC/GEJC/EAC患者中，额外随访12个月，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗继续显示出可改善OS、PFS和ORR的趋势。纳武利尤单抗联合化疗的长期随访数据进一步支持其作为新的一线标准方案用于晚期GC/GEJC/EAC患者。在PD-L1 CPS≥5患者中，与化疗相比，NIVO+IPI未显著改善OS。在纳武利尤单抗联合化疗组和NIVO+IPI组均未发现新的安全性信号。
福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院
CheckMate 649研究是确立晚期胃癌一线免疫联合化疗地位的关键研究，2021年ESMO年会报告了CheckMate 649研究更新随访的数据，同之前报告的结论一致，纳武利尤单抗（NIVO）联合化疗相比单纯化疗，NIVO组可以提高PD-L1 CPS≥5人群和全人群的OS、PFS和ORR。但是大家应该注意PD-L1 CPS＜5的患者，NIVO联合化疗对比化疗OS HR为0.94，获益非常低。因此，这是目前争议的热点之一：是否PD-L1 CPS＜5的患者应该接受免疫治疗。我们认为现在主要的矛盾是如果使用PD-L1 CPS≥5这个标准，需要在全国乃至全球范围内建立一套标准化的检测流程和规范。据了解，国内很多检测实验室的PD-L1 CPS≥5的阳性率不超过30%。但是另外一方面，批准全人群给那些PD-L1 CPS＜5、免疫治疗获益小的患者以及国家带来了很大的经济负担。
此次大会还首次报道了纳武利尤单抗+伊匹木单抗（NIVO+IPI）纯免疫治疗组的结果。这一组由于非预期死亡率的问题，被早期关闭。NIVO+IPI并没有像在食管癌CheckMate 648研究一样OS优于单纯化疗，而PFS和ORR率则对比单纯化疗来得更差。为什么双免治疗在CheckMate 649和CheckMate 648研究会出现不同的研究结果呢？或者说为什么双免治疗在胃癌和食管癌中疗效不同呢？大家提出了很多可能性，其中一种较普遍的认为是剂量的问题，CheckMate 649研究使用的是NIVO 1mg/kg、IPI 3mg/kg，而CheckMate 648研究相反，NIVO 3mg/kg、IPI 1mg/kg。但我们对比两项研究的治疗相关毒性或严重不良反应（SAE）发生率其实是相当的，而IPI相比NIVO作用在免疫反应的更早期阶段，它不仅可以增强 T 细胞活化而且还可以增强T细胞增殖。在晚期恶性黑色素瘤（CheckMate 067）和肝细胞癌（CheckMate 040）中，NIVO 1mg/kg、IPI 3mg/kg同样取得了成功。食管癌和胃癌在免疫治疗方面还是有很大生物学行为不同，在CheckMate 648研究中免疫治疗和化疗的OS曲线交叉约在6个月左右，而在CheckMate 649研究中，约在12个月左右。这是否提示食管癌对免疫治疗可能起效更快，而胃癌可能起效更慢？更多的胃癌患者在免疫治疗未起效就已经死于疾病进展导致双免联合在胃癌的阴性结果。
此外，对MSI-H患者的分析也值得关注。在此研究中，我们可以看到MSI-H患者从单纯双免治疗对比化疗的OS HR为0.28，而免疫联合化疗对比化疗的HR为0.38，KEYNOTE 062研究也有类似现象。因此我们认为在MSI-H患者中，单纯免疫治疗可能就足以发挥延长生存的作用，并不需要与化疗联合。
排版编辑：xiaodong
Y.Y. Janjigian, J.A. Ajani, M. Moehler, et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (Chemo) or ipilimumab (IPI) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 study. 2021 ESMO, LBA7.
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