首页 > 文章详情

张庆玲教授：明星罕见基因RET融合突变的检测规范化与未来探索

2021年10月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

精准诊断与规范治疗是中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）临床诊疗的关键，而基因检测又是精准治疗的基石。RET融合基因突变作为明星罕见突变，近来备受临床关注，在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南中，RET融合基因的检测更是从Ⅱ级推荐上升为Ⅰ级推荐。【肿瘤资讯】特别邀请到广东省人民医院张庆玲教授，从病理科医生的角度畅谈RET融合基因检测的规范化。

张庆玲

医学博士，博士生导师

广东省人民医院病理科主任
世界华人医师协会检验与病理医师协会常委
广东省医学会病理学分会副主任委员
广东省精准医学应用学会分子病理分会主任委员
广东省临床医学会病理学分会副主任委员
广东省医疗保健医药服务临床专家
MD安德森肿瘤中心分子细胞肿瘤系和血液病理学系访问学者
主持国家自然基金5项，其它基金11项；在国际和国内期刊发表科研论文70余篇，被引2037次，累计影响因子187.007，H指数15；主编教材一部，参编教材两部；获得发明专利1项、省部级科技成果奖2项。

分型而治，基因检测是肺癌精准治疗的基石

张庆玲教授：肺癌的精准治疗是指收集整合患者的基因组学、转录组、蛋白组和代谢组等遗传或分子生物学特征，并结合患者的临床症状、体征及影像学和病理学表型，为每一个患者找到个体化治疗靶点和治疗手段。精准治疗的基础是精准诊断，而精准诊断的基石是基因检测。美国NCCN指南及国内CSCO指南等均推荐肺癌患者要进行基因检测，以明确的分子分型实现精准治疗。

就分子分型而言，非小细胞肺癌患者可以分成两大类，一类是可以找到明确分子靶点的受益者，另一类是没有明确分子靶点的非获益者。获益者可通过针对明确靶点的准确药物实现个体化治疗；而对于非获益者，可通过分子分型的区分规避分子靶向药物的潜在药物毒性和高昂的医疗费用。此外，对于非小细胞肺癌患者还需检测微小残留病灶，此类患者通过影像学或组织学无法检测出病变，但可通过血液学检测出微小残留病灶，实现对病灶的早期发现和早期干预。总体而言，非小细胞肺癌患者的精准治疗需经过精准检测完成相关工作。

罕见基因之明星，国内外指南均推荐RET基因检测

张庆玲教授：对于晚期非小细胞肺癌患者，包括ASCO指南、ESMO指南、NCCN指南在内的国内外权威指南均推荐进行RET基因的检测。我国2021年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》将RET融合基因检测从Ⅱ级推荐上升为Ⅰ级推荐。《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》也对RET融合基因检测的适宜人群进行了推荐：强烈推荐所有经过病理诊断为腺癌的晚期非小细胞肺癌患者都应该进行RET基因的检测；推荐经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期非小细胞肺癌患者进行RET基因检测；推荐EGFR-TKI及ALK-TKI耐药患者进行RET基因融合检测；推荐术后明确为浸润性腺癌的患者，考虑检测包括RET基因融合在内的其他罕见基因突变。

规范化检测涉及各层面管控，不同基因检测方法各有优劣

张庆玲教授：对于RET基因的规范检测包括各个层面的管控，如患者的基本信息、样本的选择及检测方法的选择等。就患者选择方面，首先需了解RET基因突变率的发生情况。据研究报道，目前RET融合基因突变发生率为1.4%~2.5%，年轻不吸烟者及女性患者突变率相对较高。就样本选择而言，首选肺癌组织样本，并且规避出血、坏死和强烈脱钙等对标本损伤较大的组织样本进行RET基因的检测。如果无法取得组织标本，可退而求其次，选择细胞学样本，如胸腹腔积液、支气管刷取液或穿刺活检样本，以及痰、肺灌洗液等。如果仍无法获取细胞学样本，则可选择血液样本，即常说的液体活检。但液体活检存在一定的假阴性，需予以注意。

就检测方法而言，主要有免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、荧光定量PCR及二代测序等方法。免疫组化主要检测RET蛋白的表达，其优点是时间快，仅需1~2天就可出结果，对标本量要求不高，但无法检测RET伴随的其他融合基因，且灵敏度和特异度也不是很高。荧光原位杂交和荧光定量PCR主要检测DNA或RNA，两者的特异性及灵敏度较高，可以检测到特定的基因融合，其优点是对标本量要求不高、检测时间短、2~3天可出结果，缺点则是无法检出未涉及的融合基因，二代测序的灵敏度和特异性均较高，但对于DNA或RNA未覆盖到罕见融合基因也无法检测到，检测时间相对较长，需要5~7天时间。

临床上对于RET融合基因的检测首选使用组织学样本或细胞学样本进行二代测序。如果DNA二代测序检测结果为阴性，还需进一步做RNA的二代测序。倘若有些机构无法进行二代测序又想进行RET基因的检测，则可以使用RT-PCR方法，检测已知的RET融合基因。

认识在逐步深入，但仍有未知需要探索

张庆玲教授：对于非小细胞肺癌RET基因突变的检测，目前还需要进一步的探索与经验积累。上述各种检测方法各有优缺点，但没有一个方法可以完全保证结果一定可行，需多个平台相互验证与补充，尤其是DNA与RNA的相互验证。当前我们对于RET基因的认识比较有限，还需进一步发现更少见或是复杂的RET基因融合类型，如基因之间的融合、正反向的融合、新的融合伴侣的发现等。相信随着今后RET基因病理样本的积累，人们会发现更多的RET基因融合，这些突变患者能否从靶向治疗中获益，也是值得探索的。

责任编辑：Shire
排版编辑：Alissa