BRAF+最前沿月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了接受达拉非尼联合曲美替尼（D+T）治疗的不可切除或转移性BRAF V600突变肢端/皮肤黑色素瘤患者的总生存期：一项多中心、单臂IIa期试验的长期随访，BRAF/MEK抑制剂新辅助细胞减灭治疗，使先前无法切除的局部进展性晚期黑色素瘤得以完全手术切除——REDUCTOR，一项前瞻性、单臂、开放标签II期试验以及达拉非尼和曲美替尼同步颅外姑息放疗治疗转移性BRAF V600E/K突变皮肤黑色素瘤的I/II期试验等内容，特别邀请西安交通大学第二附属医院张寅斌教授为我们带来深入解读。
西安交通大学第二附属医院肿瘤科副主任医师
CSCO乳腺癌青年委员会委员
CSCO黑色素瘤青年委员会委员
陕西省抗癌协会热疗专业委员会秘书
陕西省抗癌协会癌痛治疗专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
陕西省省预防医学会化疗专业委员会委员
陕西省抗癌协会分子标志物专业委员会委员
1. 接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的不可切除或转移性BRAF V600突变肢端/皮肤黑色素瘤患者的总生存期：一项多中心、单臂IIa期试验的长期随访
2. BRAF/MEK抑制剂新辅助细胞减灭治疗，使先前无法切除的局部进展性晚期黑色素瘤得以完全手术切除——REDUCTOR，一项前瞻性、单臂、开放标签II期试验
3. 达拉非尼和曲美替尼同步颅外姑息放疗治疗转移性BRAF V600E/K突变皮肤黑色素瘤的I/II期试验
4. III期和IV期黑色素瘤颅内转移性病变的发生率和特征：来自单一机构的回顾性分析
5. BRAF V600E驱动的甲状腺乳头状癌患者合并PI3K/AKT/mTOR信号通路突变与更差的预后相关
1. 接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的不可切除或转移性BRAF V600突变肢端/皮肤黑色素瘤患者的总生存期：一项多中心、单臂IIa期试验的长期随访[1]
研究目的：为了验证达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变不可切除或转移性肢端/皮肤黑色素瘤中国患者的长期生存结局，并探索有效性的潜在预测因素。
研究方法：这是一项开放标签、多中心、单臂、IIa期研究（NCT02083354），对接受达拉非尼（150mg，每日两次）联合曲美替尼（2mg，每日一次）治疗的BRAF V600突变不可切除或转移性肢端/皮肤黑色素瘤中国患者进行长期随访。疗效终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并分析基线特征对PFS和OS的影响。
研究结果：研究共纳入60例患者。中位年龄为48岁，24例患者(40.0%)为男性，共有12例患者(20.0%)为肢端黑色素瘤，45例患者(75.0%)既往系统治疗失败。截至2020年7月，中位随访时间为37.0（95%CI 29.1~44.9）个月。更新后的ORR为71.7%(95%CI 60.3%~83.1%)。总体人群的3年OS为28.8%(95%CI 19.1%~43.6%)，其中肢端黑色素瘤患者为35.7%(95%CI 15.5%~82.4%)。中位DOR为7.5个月(95%CI 4.5~10.5)。基线乳酸脱氢酶(LDH)正常、转移器官部位<3，以及达拉非尼联合曲美替尼治疗达到完全缓解（PR）与PFS和OS改善相关。
研究结论：达拉非尼联合曲美替尼可使BRAF V600突变的不可切除或转移性肢端/皮肤黑色素瘤中国患者获得长期生存。
表1. 受试者基线特征
表 2. 肿瘤缓解率和不同亚组的ORR
图1. Kaplan–Meier曲线应用达拉非尼和曲美替尼治疗的PFS：中位PFS 9.3个月（95%CI, 8.4~10.3)，3年PFS 11.1%（95%CI, 3.3%~18.9%)
图2. Kaplan–Meier（KM）曲线应用达拉非尼和曲美替尼治疗的OS：中位OS 17.6个月（95%CI, 13.1~22.1)，3年OS 28.8%（95%CI, 19.1%~43.6%)。
2. BRAF/MEK抑制剂新辅助细胞减灭治疗，使先前无法切除的局部进展性晚期黑色素瘤得以完全手术切除——REDUCTOR，一项前瞻性、单臂、开放标签II期试验[2]
研究目的：评估达拉非尼联合曲美替尼（BRAF和MEK抑制剂）短期新辅助细胞减灭治疗使不能切除的局部晚期黑色素瘤患者允许进行根治性手术切除的疗效。
研究背景：约5%的III期黑色素瘤患者表现为无法切除的局部晚期肿瘤，这使得切除后的标准辅助系统治疗不能实现。尽管新辅助靶向治疗在可切除的III期黑色素瘤中显示出了惊艳的结果，但其使原发性不可切除的局部晚期III期黑色素瘤患者得以进行手术切除的潜力仍不清楚。
研究方法：在这项前瞻性、单臂、II期试验中，不可切除的BRAF突变局部晚期IIIC期或伴有寡转移的IV期黑色素瘤患者被纳入。达拉非尼联合曲美替尼治疗8周后，PET-CT和物理检查用于评估肿瘤是否足够缩小以便进行切除。主要目标是获得根治性（R0）切除的患者百分比。
研究结果：2014年8月至2019年3月，纳入了21例患者（20/21是美国癌症分期联合委员会手册第7版IIIC期）。由于研究进展缓慢和治疗策略的不断变化，计划纳入的25例患者未能实现。尽管如此，还是成功达到了预设的研究终点。在18/21（86%）患者中进行了切除，其中17例为R0切除。中位随访50个月（四分位区间37.7~57.1个月），接受手术的患者中位无复发生存期（RFS）为9.9个月（95%CI，7.52~未达到）。
研究结论：这项前瞻性、单臂、开放标签II期试验表明，使用达拉非尼联合曲美替尼新辅助是一种有效的细胞减灭治疗，使得17/21（81%）先前不能切除的局部晚期黑色素瘤患者能够进行转移瘤的根治性切除。
表3. 患者基线特征
AJCC，美国癌症分期联合委员会手册；LDH，乳酸脱氢酶；LN，淋巴结；ULN，正常值的上限。
表4. 应答与手术
*由于1例患者基线检查时FDG-PET不耐受，病变不符合RECIST 1.1标准，该患者不能用PERCIST和EORTC评估。N.A，不适用； R0，根治性切除；R1，镜下肿瘤阳性切缘；R2，肉眼可见残余肿瘤。
表5. 影像和代谢的病理应答
CMR表示完全代谢应答；CR，完全应答；nPCR，病理性接近完全应答；pCR，病理完全应答；PD，疾病进展；PMD，疾病代谢进展；PMR，部分代谢反应；pNR，病理无应答；pPR，病理部分应答；PR，部分应答；SD，疾病稳定；SMD，疾病代谢稳定。
图3. （A）无复发生存；（B）无进展生存
3. 达拉非尼和曲美替尼同步颅外姑息放疗治疗转移性BRAF V600E/K 突变皮肤黑色素瘤的 I/II 期试验[3]
研究背景：同时使用BRAF抑制剂和姑息性放射治疗（RT）可能会增加毒性，尤其是皮肤毒性。目前的东部肿瘤协作组（ECOG）共识指南建议在放疗期间停用BRAF抑制剂。缺乏关于联合BRAF和MEK抑制剂同时放疗的数据。这项单臂I/II期试验旨在评估姑息性放疗联合达拉非尼和曲美替尼在BRAF突变转移性黑色素瘤患者中的安全性和耐受性。
研究方法：患者在软组织、淋巴结或骨转移的姑息性放疗之前和期间接受了达拉非尼和曲美替尼。在研究期间，RT剂量逐步增加。收集放疗完成后长达12个月的毒性数据，包括照射区域的临床照片。
研究结果：2016年6月至2019年10月，招募了10名患者。6名患者接受了1级治疗（20Gy，5 次分割，任何位置），4名患者接受2a级治疗（10次分割30Gy，未暴露腹部内脏）。所有的患者都完成了一年的放疗后随访。在记录的82起不良事件(AE)中，大多数(90%)为1级和2级。5名患者发生了8起3级事件(10%)，只有1起与治疗相关（达拉非尼和曲美替尼引起的3级发热）。没有患者出现3级或4级放疗相关毒性，包括皮肤毒性。记录了1例严重AE，与达拉非尼和曲美替尼引起的3级发热有关，需要住院治疗。
研究结论：本研究中没有3级和4级放疗相关毒性，证明在对颅外部位进行分次非内脏姑息放疗期间，可以同时继续使用达拉非尼和曲美替尼。
图4. OS和PFS。一年OS率为60%，一年PFS率为30%。
表6. RT相关的即时和延迟皮肤毒性（均为1级或2级）
4. III期和IV期黑色素瘤颅内转移性病变的发生率和特征：来自单一机构的回顾性分析[4]
研究背景：该研究旨在描述III期或IV期黑色素瘤患者，在确诊时以及随访期间出现脑转移（BM）的发生率，并描述其脑转移病变的特征。我们还试图探索常见基因突变和免疫治疗与晚期黑色素瘤发生BM是否存在相关性。
研究方法：从本机构的肿瘤登记数据中，纳入了初始诊断为III期和IV期黑色素瘤的患者作为研究队列。在这个队列中，我们获得了诊断和随访时的BM发病率，脑转移病变的转移特征以及原发肿瘤的遗传特征，并进行随后的分析。
研究结果：22.9%的III期黑色素瘤患者在随访期间发生BM。在该队列中，BM 发生的中位时间为20个月（95％CI，14~29）。37.7%的IV期黑色素瘤患者在诊断时即合并BM；其余患者中，有22.7%在后续的随访期间出现BM，BM发生的中位时间为6个月（95%CI，4~11）。 因此，IV期黑色素瘤BM的总发生率为51.9%。另外，从2012年到2017年，随访期间出现BM的发生率显著下降（P<0.001）。最后，我们观察到发生BM患者的原发肿瘤中，BRAF突变的频率显著升高（68.7% vs 31.2%；P=0.02）。
研究结论：虽然BM的总体发病率仍然很高，但降低随访期间BM的发生率是可期的。III期和IV期患者的BM发生率没有显著差别，提示我们在未来需要对III期患者进行更适当的影像学监测以及早发现BM。
表7. 合并脑转移以及无脑转移患者的基本特征
图5. A. 2011年至2017年每年确诊黑色素瘤的患者人数；B. 在确诊黑色素瘤时即合并脑转移的患者；C. 随访期间发生脑转移的患者；D. 在诊断时为IV期黑色素瘤且无BM的患者中，免疫疗法使用剂量的年度分布。图中年份代表黑色素瘤确诊年份。
表8. III 期亚组的转移性病变特征以及与黑色素瘤诊断的相关性
5. BRAF V600E驱动的甲状腺乳头状癌患者合并PI3K/AKT/mTOR信号通路突变与更差的预后相关[5]
研究目的：常规基因组测序在多大程度上可以识别 BRAF V600E 突变甲状腺乳头状癌（PTC）中相关的继发性基因组改变尚不清楚。这些标志物或许对预测患者预后非常有价值。
研究设计：我们综合分析了225名BRAF V600E突变型PTC患者的临床病理数据，并将其与来自肿瘤标本的二代测序（NGS）的基因组数据进行了整合。我们根据是否存在其他致癌基因突变（BRAF V600E除外）对患者进行了分组，比较了不同亚组之间的临床特征和临床结局。
研究结果：16%的肿瘤患者合并其他致癌基因突变。 “BRAF+额外突变”组的患者更有可能处于美国甲状腺协会（ATA）高复发风险（48.6% vs 17.6%；P=0.0009），具有更大的基线肿瘤（2.7 vs 1.9cm；P=0.0005) 和就诊时肿瘤分期更晚（14.3% vs 1.1% IV期；P<0.0001）。重要的是，在65个月的随访中，发现合并额外突变的患者，疾病特异性死亡率（DSM）增加（13.8% vs 1.4%；P=0.005）。另外，我们确定了一个携带PI3K/AKT/mTOR通路致癌突变的患者亚组，合并这些突变与DSM独立相关（OR=47.9；95%CI，3.5~1,246.5；P=0.0043）。
研究结论：在BRAF V600E突变型PTC患者中识别额外的PIK3/AKT/mTOR改变提供了重要且可操作的预后风险分层。这些数据肯定了PTC肿瘤的基因组分析在提示患者预后和制定临床策略中的意义。
图6. PTC患者特征（携带BRAF突变 vs 合并PI3K/AKT/mTOR通路中其他致癌基因突变）。A. 美国甲状腺癌协会（ATA）复发风险；B. AJCC分期；C. 三种基因亚组患者（1. 仅BRAF突变，2. BRAF突变合并不影响PI3K/AKT/mTOR信号通路的突变，3. BRAF突变合并PI3K/AKT/mTOR信号通路的突变）的PFS KM曲线；D.三种基因亚组患者的DSM KM曲线。
[1]. Mao L, Ding Y, Bai X, et al. Overall Survival of Patients With Unresectable or Metastatic BRAF V600-Mutant Acral/Cutaneous Melanoma Administered Dabrafenib Plus Trametinib: Long-Term Follow-Up of a Multicenter, Single-Arm Phase IIa Trial. Front Oncol. 2021 Aug 24;11:720044. doi: 10.3389/fonc.2021.720044. PMID: 34504796; PMCID: PMC8422804.
[2]. Blankenstein SA, Rohaan MW, Klop WMC, et al. Neoadjuvant Cytoreductive Treatment With BRAF/MEK Inhibition of Prior Unresectable Regionally Advanced Melanoma to Allow Complete Surgical Resection, REDUCTOR: A Prospective, Single-arm, Open-label Phase II Trial. Ann Surg. 2021 Aug 1;274(2):383-389. doi: 10.1097/SLA.0000000000004893. PMID: 33843797.
[3]. Wang W, Smith JL, Carlino MS, et al. Phase I/II trial of concurrent extracranial palliative radiation therapy with Dabrafenib and Trametinib in metastatic BRAF V600E/K mutation- positive cutaneous Melanoma. Clin Transl Radiat Oncol. 2021 Aug 14;30:95-99. doi: 10.1016/j.ctro.2021.08.006. PMID: 34458597; PMCID: PMC8379352.
[4]. Sandhu MRS, Chiang VL, Tran T, et al. Incidence and characteristics of metastatic intracranial lesions in stage III and IV melanoma: a single institute retrospective analysis. J Neurooncol. 2021 Sep;154(2):197-203. doi: 10.1007/s11060-021-03813-8. Epub 2021 Aug 5. Erratum in: J Neurooncol. 2021 Aug 17;: PMID: 34351544.
[5]. Pappa T, Ahmadi S, Marqusee E, et al. Oncogenic Mutations in PI3K/AKT/mTOR Pathway Effectors Associate with Worse Prognosis inBRAFV600E -Driven Papillary Thyroid Cancer Patients. Clin Cancer Res. 2021 Aug 1;27(15):4256-4264. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0874. Epub 2021 Jun 4. PMID: 34088725.
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MCC号TAF21092467有效期2022-09-27，资料过期，视同作废。
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