BRAF+最前沿月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了晚期结膜黑色素瘤的基因特征和对系统性治疗的反应，RAS野生型或BRAF V600E突变转移和/或不可切除的结直肠癌患者随机临床试验和观察性研究的系统回顾以及美国甲状腺协会（ATA）将分子检测整合到未分化型甲状腺癌（ATC）患者管理的框架中：2021年ATA ATC指南的更新等内容，特别邀请四川大学华西医院刘继彦教授为我们带来深入解读。
四川大学华西医院肿瘤生物治疗科副主任，华西医院资阳医院肿瘤科学科主任
四川省“天府学者”特聘专家，四川省卫生计生委学术技术带头人
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会 常委
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会 常委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会 常委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 委员
四川省肿瘤学会 副理事长
四川省肿瘤学会泌尿系统肿瘤专业委员会 主任委员
四川省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会 主任委员
四川省国际医学交流促进会生物免疫治疗专委会 主任委员
四川省康复医学会肿瘤学专业委员会 副主任委员
四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会 常委
四川省医师协会肿瘤医师分会 常委
四川省国际医学交流促进会肿瘤学多学科治疗专委会 常委
1. 晚期结膜黑色素瘤的基因特征和对系统性治疗的反应
2. RAS野生型或BRAF V600E突变转移和/或不可切除的结直肠癌患者随机临床试验和观察性研究的系统回顾
3. 美国甲状腺协会（ATA）将分子检测整合到未分化型甲状腺癌（ATC）患者管理的框架中：2021年ATA ATC指南的更新
4. 一例罕见BRAF p.V600_K601delinsE突变晚期黑色素瘤对达拉非尼联合曲美替尼的治疗响应
5. 靶向SOX10缺陷细胞降低黑色素瘤休眠侵袭表型状态
1. 晚期结膜黑色素瘤的基因特征和对系统性治疗的反应
背景：结膜黑色素瘤是眼部黑色素瘤的罕见类型，易于局部复发或转移，并可导致患者死亡。新型治疗策略已经为皮肤型黑色素瘤的管理带来了革命性改变。然而，这些治疗方案在结膜黑色素瘤中的疗效仍未在较大患者队列中得到评估。
研究方法：在这个对ADOREG数据库进行额外筛选的多中心回顾性队列研究中，收集了34例接受过靶向治疗（TT，BRAF抑制剂±MEK抑制剂）或免疫检查点抑制剂（ICI，PD-1抑制剂±CTLA-4抑制剂）的转移性结膜黑色素瘤患者的数据。其中15例患者组织样本可做靶向二代测序（611基因）和RNA测序，对驱动基因、肿瘤突变负荷、拷贝数变异和炎症/INF-γ基因表达特征进行了测定。
研究结果：鉴定基因特征后发现以下基因突变频率，BRAF（46.7%，7/15），NRAS（26.7%，4/15），NF1（20%，3/15）和TERT启动子（46.7%，7/15）。紫外线相关的C＞T和CC＞TT突变很常见。首次使用TT或ICI后的中位随访时间为13.2个月。一线ICI的26例患者的1年无进展生存（PFS）率为42.0%，中位PFS和中位总生存（OS）分别为6.2个月和18.0个月。一线接受TT的8例患者的1年PFS率为54.7%，中位PFS和中位OS分别为12.6个月和29.1个月。
研究结论：结膜黑色素瘤与紫外线照射有关，且与皮肤黑色素瘤存在基因相似性。晚期结膜黑色素瘤患者可以从TT和ICI治疗中获益。
虽然大多数黑色素瘤是皮肤源性的，但也可能发生在眼部。眼部黑色素瘤分为葡萄膜黑色素瘤和结膜黑色素瘤。葡萄膜黑色素瘤有一个独特的突变特征（即GNAQ和GNA11突变），并具有肝转移倾向这一特殊的临床表现，对免疫疗法反应差。结膜黑色素瘤比葡萄膜黑色素瘤少见，只占眼部黑色素瘤的约10%，每年的发病率为0.8/100万。结膜黑色素瘤在高加索人群更常见，诊断年龄在55~65岁。预后因素包括原发肿瘤的Breslow厚度、不完全切除的部位等，新发的和在非球结膜的位置与较高的转移率和死亡率相关。局部治疗的选择包括手术、局部化疗、放疗和局灶性冷冻治疗，但复发率较高（5年复发率26%~61%），10年疾病相关死亡率预估高达38%。在基因层面结膜黑色素瘤和皮肤以及黏膜黑色素瘤相似，常见的有BRAF、 NRAS、NF1、TERT突变。由于结膜黑色素瘤的罕见性以及更具有侵袭性的临床特征，这一类型患者往往都被排除在临床试验外，使得晚期患者治疗选择有限。BRAF/MEK靶向治疗以及免疫治疗作用已在小型队列研究者得到评估，但目前还没有较大的研究（>5个的患者），结合详细基因特征分析系统性治疗对转移性结膜黑色素瘤患者的反应率。这项多中心、回顾性队列研究就是为了分析接受靶向和免疫治疗的晚期结膜黑色素瘤患者的临床过程，并对其进行详细的遗传学特征分析以及基因表达分析（RNA测序），探索基因突变和表达模式对治疗和预后的潜在联系。共纳入了34例结膜黑色素瘤患者，基因分析显示BRAF与TERT突变最常见（46.7%），NRAS（26.7%），NF1（20%）。TMB和IFNg可以确定结膜黑色素瘤的特征。然而，它们作为生物标志物的价值需要在更大的队列中进行评估。26例患者接受了一线免疫治疗，1年PFS率42%，PFS和OS分别为6.2个月和18个月。8例患者接受了一线靶向治疗，1年PFS率54.7%，中位PFS和中位OS分别为12.6个月和29.1个月，似乎在这些选择性的人群，疗效在数值上均高于免疫治疗。从结果不难看出，与葡萄膜黑色素瘤不同，转移性结膜黑色素瘤患者能从免疫和靶向治疗中获益，但是响应率低于皮肤型黑色素瘤。期待未来能有更多针对结膜黑色素瘤的研究数据产生，进一步指导临床。
图1. 一线TT或ICI的PFS
图2. 一线TT或ICI的OS
2. RAS野生型或BRAF V600E突变转移和/或不可切除的结直肠癌患者随机临床试验和观察性研究的系统回顾
摘要：8%~10%的转移性结直肠癌(mCRC)患者携带BRAF V600E突变，本文系统性回顾了BRAF V600E突变mCRC患者的11项随机对照试验(RCT)和24项非RCT。其中7项研究(3项RCT+4项非RCT)评估了BRAF抑制剂疗效，发现BRAF抑制剂单药疗效甚微，而BRAF抑制剂联合抗EGFR治疗改善了结局。在BEACON CRC研究中，与伊立替康/FOLFIRI+西妥昔单抗作为二线和三线治疗相比，接受康奈非尼+西妥昔单抗±比美替尼的患者总生存期(OS)显著延长。7项前瞻性非RCT报告了BRAF V600E突变患者的OS和无进展生存期(PFS)比BRAF野生型mCRC患者更差。8项RCT报告了BRAF V600E突变mCRC患者的PFS和OS通常短于KRAS或RAS野生型mCRC患者。与BRAF野生型肿瘤患者相比，BRAF V600E突变mCRC患者接受常规治疗的结局更差。BRAF抑制剂联合抗EGFR治疗与常规治疗或BRAF抑制剂单药治疗相比可改善BRAF V600E突变mCRC患者的结局。
结直肠癌是全球第三大常见肿瘤，新发病例数每年逐渐增加，5年OS率虽能达65%，但Ⅳ期转移性结直肠癌的5年OS率却不足12.5%，其中一个重要的预后不良因素是BRAF V600E突变，8%~10%的转移性结直肠癌患者存在BRAF V600E突变。除了EGFRi西妥昔单抗、帕尼单抗，聚焦在MAPK通路上的靶向治疗也被证实或许能提高BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者的生存。包括BRAFi康奈非尼、达拉非尼和维莫非尼，MEKi比美替尼、曲美替尼。根据维莫非尼的研究BRAFi单药治疗转移性结直肠癌患者临床获益有限，临床前研究表明这可能是由于BRAF的抑制会导致EGFR介导的MAPK途径的重新激活。所以BRAFi+EGFRi±MEKi提示对BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者有抗肿瘤活性，这在BEACON研究中被证实，显著延长了患者的生存。这篇系统性回顾研究检索了KRAS或RAS-wt mCRC伴或不伴BRAF V600E突变的RCT和有BRAF V600E突变的非RCT。前瞻性观察性研究进一步证实，BRAF V600E突变mCRC患者无论是OS还是PFS都比BRAF-wt患者短。8个随机对照研究提示与KRAS或RAS-wt患者相比BRAF V600E突变mCRC患者的OS和PFS较短。3个真实世界研究提示与BRAF-wt患者相比，BRAF V600E突变患者mCRC的常规治疗效果更差。与黑色素瘤和非小细胞肺癌相比，CRC的EGFR通路被更多地激活，我们需要了解不同肿瘤之间信号通路相互作用的特异性，以便设计更有效的联合治疗方案。NCCN指南目前推荐的BRAF突变mCRC患者治疗，一线仍以化疗为主，后线治疗可根据突变情况考虑靶向治疗。在今年ASCO-GI上公布的BRAF抑制剂联合方案用于一线BRAF突变mCRC治疗的BREAKWATER研究即将开展，也期待这项研究结果能为BRAF抑制剂联合方案用于一线BRAF突变mCRC提供更多依据。
图3. MAPK信号通路
表1. BRAF抑制剂在BRAF突变mCRC患者中疗效结局
3. 美国甲状腺协会（ATA）将分子检测整合到未分化型甲状腺癌（ATC）患者管理的框架中：2021年ATA ATC指南的更新
目的：美国甲状腺协会最近发布的2021年未分化型甲状腺癌患者管理指南为治疗这种罕见但致命的甲状腺癌提供了更新的建议和指导，并纳入了自2012年指南发布初始以来的重大进展。特别是专注于细胞病理学和免疫组织化学诊断，以及识别潜在可操作的基因组/分子靶标，肯定了病理学家和细胞病理学家不仅在诊断而且在患者管理中的核心和关键作用。
超过一半的ATC具有高分化甲状腺癌（最常见的是甲状腺乳头状癌，有时是滤泡癌或Hürthle细胞癌）和/或低分化甲状腺癌的相关成分。通过FNA取样，对排除鉴别诊断中的其他高级别/未分化恶性肿瘤非常有帮助。排除甲状腺转移需要了解患者的既往癌症病史、临床放射学相关性和选择性IHC。
一组针对ATC的IHC标记应包括BRAF V600E、全细胞角蛋白、PAX8、甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子1 (TTF-1)、Ki-67、p53、嗜铬粒蛋白、降钙素、癌胚抗原和CD45以及临床指征的其他标志物 (表2)。
一旦诊断为ATC，BRAF V600E检测应由IHC快速进行，并通过分子检测进行确认，以便为治疗提供信息。如果突变，应考虑美国食品和药物管理局（FDA）批准的达拉非尼和曲美替尼治疗(表3)。
BRAF和RAS等早期驱动突变经常发生在ATC和分化良好的甲状腺癌中。特别BRAF V600E突变存在于25% 至70%的ATC中，在经典PTC中也很常见。在与PTC 共存的ATC中，BRAF V600E在大约90%的病例中出现突变。
这种BRAF/MEK抑制剂组合推荐用于BRAF V600E ATC转移性疾病患者（IV C 期）以及不可切除的 IV B 期疾病患者作为放化疗金标准的替代方案。此外，越来越多的数据表明，新辅助使用达拉非尼加曲美替尼可以将不可切除的肿瘤转化为可切除的肿瘤，并延长患者的生存期。细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路的再激活与对BRAF抑制剂的耐药性有关，因此，在进展后可能最终用ERK抑制剂治疗。
未分化型甲状腺癌（ATC）很罕见，在所有甲状腺癌中占比不足5%，但却是其中恶性程度最高的一种类型，由未分化的甲状腺滤泡细胞组成，具有上皮样和/或纺锤形细胞的特征，预后极差，有15%~50%的患者在初诊时已经伴随局部浸润或远处转移，晚期患者5年生存率不足3%。由于ATC病情发展迅速以及患者的预期寿命很短，所以及时的诊断及治疗非常重要。在ATC的诊断评估中，使用IHC非常重要。ATC的IHC生物标记物包括BRAF V600E、全细胞角蛋白、PAX8、甲状腺球蛋白、甲状腺转录因子1（TTF-1）、Ki-67、p53等。在ATC患者中BRAF V600E突变率可高达70%，ROAR篮子研究，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的ATC患者，中期分析结果显示研究者评估的ORR为67%，12个月的DOR、PFS、OS分别为90%、79%和80%，并且安全性与既往研究中的黑色素瘤一致，基于此结果，达拉非尼+曲美替尼获FDA批准BRAF V600突变“突破性疗法”。一旦诊断怀疑是ATC，则应迅速应用IHC确认是否有BRAF V600E突变，根据分子检测的结果确认治疗方案。IHC检测BRAF V600E或cfDNA的评估现在被认为是足够的能用于指导初始临床治疗，但仍需要通过肿瘤DNA测序来确认。因此病理学家和细胞病理学家在ATC患者的诊疗过程中非常重要，他们能迅速评估和确定潜在的可操作的基因组或靶点，为临床治疗提供依据。
图4. 一例 ATC 病例的细针穿刺细胞学检查显示恶性未分化细胞，其上皮样细胞与纺锤体形态相似，并有明显的核异型性，包括不规则的团块染色质和突出的核仁。
表2. ATC的免疫组化
表3. ATC和DTC中分子变化和靶向治疗
4. 一例罕见BRAF p.V600_K601delinsE突变晚期黑色素瘤对达拉非尼联合曲美替尼的治疗响应
研究目的和方法：BRAF p.V600_K601delinsE突变极为罕见，仅占所有病例的0.05%，可于甲状腺乳头状癌，黑色素瘤以及肺腺癌，胰腺癌及肠腺癌中检测到。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂对BRAF V600E的黑色素瘤具有显著的疗效，而由于突变的异质性，靶向治疗对BRAF p.V600_K601delinsE突变的疗效证据很少。为此，我们在此报告了用达拉非尼和曲美替尼成功治疗了一名携带极其罕见的 p.V600_K601delinsE突变的黑色素瘤患者。
病例概况：患者为74岁男性，因右上臂非溃疡性结节性黑色素瘤于2018年3月入院行切除术（Breslow厚度：2.0mm，3个前哨淋巴结中有2个阳性），并在随后的2年中，多次切除局部转移灶。2019年1月，患者开始接受PD-1单抗的辅助免疫治疗。但在免疫治疗期间出现了数个转移灶。2019年6月至7月，患者接受了右上臂和右腋窝的放射治疗（总剂量50.4 Gy，28次，每次1.8Gy）。由于多个局部复发灶的迅速进展，患者停止抗PD-1治疗。从2020年4月起，开始使用抗CTLA-4抗体治疗。治疗期间患者出现3级肝炎和垂体炎等不良反应，通过全身性糖皮质激素和垂体皮质激素替代治疗。患者接受抗CTLA-4抗体5个周期之后评定为疾病稳定。而仅6周后，出现了新的局部转移灶和腋窝淋巴结转移，LDH水平上升。随后对转移灶进行BRAF突变检测提示患者存在罕见的 p.V600_K601delinsE突变，突变丰度42%。随后患者开始使用达拉非尼联合曲美替尼进行治疗。治疗开始后10天，LDH水平下降。治疗6周后，MRI提示局部转移灶出现了极为显著的缩小，CT提示腋窝淋巴结消退，患者达到局部缓解（PR）（RECIST 1.1）。在治疗3个月和6个月的随访中，以及最后一次评估时（随访时间7.5个月），患者依然评定为PR。治疗期间除了痤疮样皮疹外，患者对治疗耐受性良好。
研究结论：本病例表明，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂能够使得罕见BRAF V600_K601delinsE突变的转移性黑色素瘤患者达到疾病控制。
图5. 患者治疗时间线
图6. 达拉非尼联合曲美替尼治疗开始前和治疗后 6 周的放射学检查结果。开始使用达拉非尼和曲美替尼治疗 6 周后，右下臂皮下转移灶的大小（a，b）从 18 mm 减小到 10 mm，（c，d）从 13 × 11 mm和 10 × 9 mm 减小到 9 × 6mm 和 4 × 4 mm；CT 显示腋窝淋巴结消退（e，f）。转移病灶用白色箭头表示。
表4. 既往发表的p.V600_K601delinsE突变接受BRAF±MEK抑制剂的文献列表
5. 靶向SOX10缺陷细胞降低黑色素瘤休眠侵袭表型状态
研究背景：细胞可塑性有助于肿瘤内异质性和表型转换，从而适应转移微环境和治疗耐药。肿瘤细胞可塑性的机制仍不清楚。SOX10是一种神经嵴家族转录因子，在黑色素瘤中有表达异质性。SOX10基因的缺失会导致增殖减少和侵袭性增加，包括间充质基因和细胞外基质的表达，并促进对BRAF和/或MEK抑制剂的耐受性。
研究方法及结果：我们确定了一类细胞抑制剂，是针对凋亡蛋白-1/2（cIAP1/2）的抑制剂，可以在SOX10缺陷细胞中选择性诱导细胞凋亡。靶向治疗选择SOX10敲除细胞，强调其药物耐受性。联合cIAP1/2抑制剂和BRAF/MEK抑制剂可延缓体内黑色素瘤获得性耐药的发生。
研究结论：数据表明，SOX10介导皮肤黑色素瘤的表型转换，以产生靶向抑制剂的耐受状态，这可能是获得耐药性的前奏。此外，我们还提供了一种选择性清除SOX10缺陷细胞的治疗策略。
图7. SOX10调节与慢循环和更具侵袭性表型相关的基因表达。a. 将相同数量的MeWo亲代细胞和MeWo CRISPR SOX10敲除（克隆#2.1；2.2；2.8；4.11）细胞，按照每个细胞系分别接种在六孔板中。如图所示，对细胞进行裂解，并对裂解产物进行蛋白印迹检测。实验被独立重复两次，结果相似。b. 将MeWo亲代细胞、MeWo#2.1和MeWo#4.11细胞接种在涂有0.2%明胶的盖玻片上。第二天，用抗坏血酸（50μg/ml）处理细胞6天。每48小时重新处理一次。实验结束时，对细胞进行渗透、固定，并对FN1和IV型胶原蛋白进行染色。实验独立进行两次，并展示代表性图像。标尺，50μm。c. 划痕试验比较MeWo CRISPR SOX10敲除（克隆#2.1；2.2；2.8；4.11）细胞与亲代细胞。所示为三个独立实验的平均值±标准差。使用双侧t检验计算p值，并展示显著性比较的p值。比较MeWo CRISPR SOX10敲除（克隆#2.1；2.2；2.8；4.11）细胞和亲代细胞的3D胶原蛋白球体。所示为三个独立实验的平均值±标准差。标尺，25μm。使用无效假设的双侧单样本t检验计算p值，并显示每次比较的p值。
图8. SOX10的缺失在体内诱导休眠/静止表型。a. MeWo亲代克隆和SOX10敲除克隆#2.1和#4.11的平均肿瘤体积±标准误。如图所示，每组小鼠的数量。b. MeWo亲代克隆和SOX10敲除克隆#2.1和#4.11的平均荧光素酶信号（平均辐射率[p/s/cm²/sr]）±标准误。如图所示，每组小鼠的数量。c. 注射后90天，MeWo敲除克隆#2.1（2只小鼠）和#4.11（2只小鼠）中的荧光素酶信号。注射MeWo亲代细胞的小鼠不能存活90天；因此，他们被排除在90天图像之外。d. 免疫组化比较实验结束时（第35天）收集的MeWo亲代克隆和SOX10敲除（克隆#2.1和#4.11）肿瘤中p21Cip1和Ki67的表达。所示为MeWo亲代克隆或SOX10敲除克隆#2.1和#4.11三个独立肿瘤的平均值±标准差。标尺，200μm。p值采用双侧t检验计算。e. 代表性图像显示来自MeWo亲代细胞或SOX10敲除细胞的三个独立肿瘤的二次谐波信号。所示图像相当于是根据总二次谐波产生信号的“强度热图”重建单色图像伪彩色。暖色调表示较高的二次谐波产生信号（提供了色带条）。标尺，50μm。f. 定量分析e中图像的聚合胶原特征。分析了三个独立的肿瘤，它们分别来自MeWo亲代细胞或SOX10敲除细胞。总共评估了12张来自亲代细胞的图像和7张来自SOX10敲除细胞肿瘤的图像。展示的值是以MeWo亲代细胞移植肿瘤为标准化。数据以平均值±标准差表示。p=0.025。采用Wilcoxon双样本检验计算p值。
图9. SOX10缺失诱导对MAPK靶向药物的耐受性。a. 用50或100nM曲美替尼处理细胞。每周治疗三次。所示为三次独立实验的平均值±标准差。使用基于模型的双侧t检验计算p值，并使用Hochberg方法对多次检验进行矫正，代表从第0天到第10天比较MeWo亲代细胞与MeWo敲除克隆#2.1和MeWo敲除克隆#4.11的生长抑制的统计分析。显示了p值。b. mCherry-MeWo和GFP-MeWo SOX10敲除#2.1或#4.11细胞以2:1的比例混合。细胞在有或无50nM曲美替尼的条件下共培养90天。收集共培养物并通过FACS分析mCherry和GFP阳性。c. 用1μM PLX4720+35nM PD325901处理细胞24小时。细胞裂解并进行蛋白印迹，如图所示。实验被独立重复三次，结果相似。d. 用BRAFi（500 nM PLX8394）处理细胞。如图所示，对细胞进行裂解和蛋白印迹。实验被独立重复三次，结果相似。e. Venn图展示了来自Hallmark基因集集合（n=50）的富集基因集（BHFDR<0.05）的共性，用于比较BRAFi+MEKi和亲代对照组的A375 gSOX10或CRT。f. 散点图显示gSOX10和CRT组在A375亲代细胞上的差异基因表达。Wald的测试统计数据在gSOX10#2和gSOX10#4以及CRT34和CRT35条件下取平均值。红点和基因名称表示CRT和gSOX10组中最显著上调和下调的前10个基因，CRT和gSOX10组中常见的基因标记为红色。g. 用1μM PLX4720+35nM PD0325901处理细胞。每48小时重复处理一次。对细胞进行FN1和IV型胶原染色。独立进行两次实验，并展示代表性图像。标尺，50μM。h. 上皮间充质转化（EMT）富集图（BHFDR<0.001），比较患者接受MAPK靶向治疗前、后的样本。i. 对比患者治疗前、后增殖性/侵袭性特征（Verfaille等）。
图10. 凋亡抑制剂（IAP抑制剂）对SOX10缺陷人群的综合致死性。a. IAP1/2-XIAP抑制剂对SOX10缺陷人群的综合致死性表现为细胞活力抑制。b. 为每个细胞系接种相同数量的细胞。用浓度增加的birinapant（IAP1/2-XIAP抑制剂）处理细胞。每48小时重复处理一次。所示为三个独立实验的平均值±标准差。使用基于模型的双侧t检验计算p值，并使用Hochberg方法对多个检测进行矫正，比较MeWo亲代和MeWo敲除#2.1和MeWo敲除#4.11中birinapant诱导的生长抑制的统计分析。显示了p值。c. 如图所示，对细胞裂解物进行免疫印迹。实验被独立重复三次，结果相似。d. SOX10和cIAP2/BIRC3的细胞系scRNA序列数据。零膨胀模型p<0.001，平均模型p=0.002。e. 用PLX4720（1μM）+PD0325901（35 nM）处理细胞24小时，裂解以及蛋白印迹。实验被独立重复三次，结果相似。f. 为每个细胞系接种相同数量的细胞。细胞是用浓度增加的birinapant处理。每48小时重复处理一次。所示为三个独立实验的平均值±标准差。p值的计算和矫正如b所示，并代表了在A375亲代细胞与CRT35或CRT34细胞中比较birinapant诱导的生长抑制的统计分析。显示了p值。g. A375细胞移植肿瘤生长，第0天相当于治疗的第一天。给小鼠注射200 PPM PLX4720+7 PPM PLX2695和/或100μL（雌性小鼠）或150μL（雄性小鼠）birinapant溶液（3 mg/ml）。AIN-76A饮食被用作载体。如图所示，每组小鼠的数量。统计显著性计算为肿瘤再生时间（肿瘤体积>100mm3），并使用Kaplan–Meier方法估计相应的中位生存时间。双侧对数秩检验用于比较治疗组之间的再生时间。显示p值。h. 用双侧对数秩检验计算体内实验的小鼠存活曲线，并用Benjamini和Hochberg的方法矫正多次检验以控制错误发现率（FDR）。显示了p值。
图11. SOX10缺失对黑色素瘤影响的示意图。SOX10缺失导致一种侵袭性但休眠样/静止表型，与ECM重塑和对MAPK靶向药物的耐受性相关。SOX10缺陷细胞显示cIAP2上调，这与cIAP1/2抑制剂的敏感性有关。
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