BRAF+最前沿月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了BRAF V600K突变皮肤黑色素瘤的争议和挑战，酪氨酸激酶抑制剂治疗甲状腺癌的有效性和安全性的真实世界洞见以及BRAF突变转移性结直肠癌的美国真实世界研究等内容，特别邀请山西白求恩医院冯慧晶教授为我们带来深入解读。
山西白求恩医院肿瘤中心胸部肿瘤科副主任
天津医科大学在读博士
山西省“三晋英才”支持计划青年优秀人才
山西省抗癌协会肿瘤转移防治专委会青年委员会主任委员
山西省抗癌协会肿瘤转移防治专业委员会秘书
CSCO黑色素瘤专家委员会委员
山西省抗癌协会老年肿瘤专业青年委员会常委
山西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委
山西省医师协会临床精准医疗专委会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会太原市COE中心秘书
中国医药教育协会免疫分委会委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员
北京癌症防治学会免疫治疗不良事件管理专业委员会及免疫分委会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员
中国抗癌协会第一届肿瘤与微生态专业委员会委员
1. BRAF V600K突变皮肤黑色素瘤的争议和挑战
2. 酪氨酸激酶抑制剂治疗甲状腺癌的有效性和安全性的真实世界洞见
3. BRAF突变转移性结直肠癌的美国真实世界研究
4. 黑色素瘤的B-Raf V600E基因标志物可预测预后并显示对靶向治疗的敏感性
5. 中国甲状腺癌人群的分子和临床病理学特征：高BRAF等位基因突变频率，多驱动基因突变和 RET融合表明更晚的TN分期
1. BRAF V600K突变皮肤黑色素瘤的争议和挑战
研究目的和方法：BRAF V600K作为V600E之后第二常见的驱动突变，在BRAF突变黑色素瘤中占10%。但尚无针对该患者亚组的相关临床研究。本研究分析了包括注册临床试验在内的文章，旨在确定V600K黑色素瘤人群的常见临床和生物学特征，以确定标准的治疗策略。
研究结果：在V600K突变的黑色素瘤中，头部和颈部受累更频繁（33% V600K vs 11% V600E）；在黑色素瘤V600K中，从确诊原发性黑色素瘤到首次出现远处转移的无病生存时间为17.4个月，与V600E黑色素瘤（39.2个月）相比更短，但在总生存期没有显著差异。对446例黑色素瘤的NGS分析证实，V600K突变黑色素瘤在男性、老年（>60 岁）和头部、颈部或上背部的原发肿瘤以及有慢性日晒和损伤史的患者中发生率更高且预后更差，未发现特异性预后因素。最近的研究结果显示，V600K突变黑色素瘤具有更高的 PI3KB 表达和对多种抗凋亡途径的强烈抑制，其对 ERK/MAPK途径信号传导的依赖有所降低。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的靶向治疗和抗免疫检查点阻断剂的免疫治疗均对V600K黑色素瘤有效，但目前尚缺乏足够证据支持对IIIC期不可切除/IV期患者一线治疗选择的正式建议。
研究结论：大量研究表明BRAF V600K突变黑色素瘤具有其自身的生物学特征。靶向治疗和免疫治疗似乎都对V600K黑色素瘤有效。但仍需未来的研究进一步阐明何种治疗策略能够对该特定的患者亚组更为有效。
BRAF基因是黑色素瘤患者最重要的驱动基因，在黑色素瘤的发生、发展和浸润转移中均发挥重要作用，且BRAF基因在黑色素瘤不同临床表型、不同分期间以及不同种族突变率存在差异。正如大家所知，BRAF突变在高加索人群中更常见，突变率约为50%，其中最常见的突变亚型是BRAF V600E，BRAF V600K是第二常见突变亚型，约占BRAF突变的20%；而根据既往回顾性研究结果，中国黑色素瘤的BRAF突变率约为25.9%，其中BRAF V600E约占92.2%，V600K突变仅为3.2%，日本人群V600K约占5.8%。汇总黑色素瘤BRAF V600K突变发生的特点主要是在高加索人群、男性、老年（>60岁）、有慢性日光损伤和暴露史的人群中更常见，且病灶更易出现在头颈和背部上方，这表明不同种族BRAF V600K突变率差异可能是由于亚洲人群中慢性日光损伤型黑色素瘤的发生率较低。越来越多的研究证明BRAF V600K与V600E有不同的生物学特性，前者NF1、TP53突变更多，促凋亡因子表达下调，PI3KB过表达，肿瘤突变负荷增加，更易快速侵袭，预后更差。在一项多因素分析中，BRAF V600K相比BRAF V600E突变有较差的无进展生存期（PFS），而两者的总生存期（OS）无统计学差异。尽管BRAF V600K突变亚型有着较高的肿瘤突变负荷，但无论靶向还是免疫治疗的注册临床研究中纳入V600K的样本量均较小，所以无法得出BRAF V600K突变亚型应用免疫治疗更有效的结论，目前研究可以证实的是BRAF和MEK抑制剂的联合比单一的BRAF抑制剂更有效。另外，考虑到疾病进展后没有更好的二线治疗方案，联合抗PD-1+BRAFi/MEKi作为一线治疗可能是另一种策略。关于LAG-3抗体Relatlimab在转移性黑色素瘤患者PFS上获得了令人鼓舞的数据，但最近ASCO March Plenary更新了其OS数据，发现Relatlimab+纳武利尤单抗方案相较于纳武利尤单抗mOS无统计学差异（NR vs 34.1m，HR 0.80 95%CI 0.64~1.01，P=.0593)，因此LAG-3抗体似乎并不能进一步改善晚期黑色素瘤患者的生存期。期待未来有更多针对BRAF V600K突变亚型的黑色素瘤研究数据产生，进一步指导临床。
表1. 不同研究中患者的基线特征
表2. 接受靶向治疗或免疫治疗的BRAF V600K突变患者在不同研究中的PFS以及OS
2. 酪氨酸激酶抑制剂治疗甲状腺癌的有效性和安全性的真实世界洞见
摘要：多个酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在临床研究中显示出了令人满意的短期疗效和可耐受的毒性，因此被批准用于治疗局部复发或转移的进展性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）、BRAF V600E突变未分化型甲状腺癌（ATC）和晚期或进展性甲状腺髓样癌（MTC）。这些方案的长期疗效和安全性已经在多个真实世界研究中得到验证，并且显示出了不可或缺且互为补充的临床价值。在此，我们总结了27项真实世界研究的数据，重点是长期生存数据和罕见但危及生命的不良反应。本文绘制了当前真实世界研究的汇总图，多个中心的综合经验可能有助于临床实践和进一步的研究。
甲状腺癌约占所有恶性肿瘤的1%，绝大部分起源于滤泡上皮细胞，按病理类型分为分化型甲状腺癌（DTC，90%：乳头状癌PTC，70%+滤泡状癌FTC，15%~20%）和未分化型甲状腺癌（ATC，5%）；还有少部分起源于滤泡旁细胞，即髓样癌（MTC，5%）。其中中国人群甲状腺乳头状癌的遗传和临床病理特征表现为：BRAF突变频率高、多驱动基因突变和RET融合，可能预示更晚期的TN分期。本文为大家梳理了不同的酪氨酸激酶抑制剂治疗各甲状腺癌亚型的疗效和安全性数据：对于碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）患者，索拉非尼和仑伐替尼均可延长PFS，但均无OS显著获益，而初始索拉非尼进展后选择仑伐替尼作为挽救性治疗可显著改善患者的OS，mOS长达61m，并且建议当患者身体状况良好且肿瘤负荷较低时，应尽早开始治疗。此外BRAF突变是DTC中最常见的突变类型，既往小样本探索性研究已初步证实达拉非尼在BRAF突变RR-DTC患者中的临床疗效，目前达拉非尼+曲美替尼在既往接受过1~2种TKI治疗的局晚期或转移性RR-DTC的III期注册研究已于去年在全球范围内开展，预计中国将贡献总入组患者的20%，期待研究结果的公布。对于未分化型甲状腺癌（ATC）患者，无论是ROAR篮子研究还是真实世界研究，均证实达拉非尼+曲美替尼可以显著改善BRAF V600E突变患者的PFS和OS，且当作为新辅助治疗时，这种双靶治疗可能更有效，6个月和1年OS率分别为100%和83%。而仑伐替尼在ATC患者中虽然可促进肿瘤快速收缩，但OS获益较少，且潜在不良反应（AE）可能会危及生命。对于晚期甲状腺髓样癌（MTC）患者，多靶点激酶抑制剂凡德替尼和卡博替尼作为一线治疗疗效较好，但作为挽救性治疗疗效不佳。而高选择性RET抑制剂（如塞尔帕替尼和普雷西替尼）在治疗携带RET突变的MTC方面表现出更好的疗效和更少的AE，但仍需要更多的真实世界研究进一步证实。尽管TKI相关的AEs是可控和可耐受的，但临床试验中未报道的罕见但严重的AEs的可能性应特别关注，如QTc间隔延长、严重胆道疾病、气管食道瘘、气胸和仑伐替尼相关的颈动脉爆裂综合征。临床应用中需要通过标准的监测和有效的干预，以降低AE导致的剂量减少、药物中断和停药等对疗效的影响 。
表3. TKIs治疗RR-DTC的真实世界研究
表4. TKIs治疗ATC的真实世界研究
表5. TKIs治疗MTC的真实世界研究
3. BRAF突变转移性结直肠癌的美国真实世界研究
研究背景：BRAF突变预示着转移性结直肠癌（mCRC）的预后不佳。这些患者是否能从更积极的前线化疗中获益，如三联疗法FOLFOXIRI，仍不清楚。我们对美国一个患者队列的真实世界数据进行了评估，以确定BRAF突变患者使用FOLFOXIRI的疗效，并根据BRAF突变状态和一线治疗分层，比较mCRC的生存结果。
研究方法：本研究回顾了全国性的电子健康衍生记录，统计了2013年至2018年期间被诊断出患有 mCRC的患者，包括那些做了BRAF突变检测并接受标准一线治疗的患者。Kaplan-Meier估计值与相应的对数检验和Cox比例危险度模型，比较根据BRAF状态和一线治疗分层的生存结果 。
研究结果：在4457例纳入的患者中，3991例（89.5%）为BRAF野生型（BRAF wt），466例（10.5%）为BRAF突变型（BRAF mt）mCRC。BRAF mt组中位总生存期（OS）为15.4个月，而BRAF wt组为28.1个月（HR 0.48；95%CI 0.41~0.56; P＜.001)。 只有3%的BRAF突变的患者接受一线FOLFOXIRI±贝伐珠单抗治疗，中位OS为13.8个月，而接受双药化疗±贝伐珠单抗治疗的患者的中位OS为15.5个月（P=.38）。在有BRAF突变的患者中，倾向加权分析没有发现与双药化疗相比FOLFIRI＋贝伐珠单抗（HR 0.90；95%CI 0.58~1.39；P=.63）或FOLFOX/CAPEOX＋贝伐珠单抗（HR 0.81；95％CI 0.52~1.26；P=.35）有显著的OS获益。在2018年，只有56%被诊断为mCRC的患者被记录有BRAF检测。
研究结论：这一真实世界的数据分析证实了BRAF突变是mCRC中的不良预后。并表明FOLFOXIRI尚未在美国广泛应用。在这个真实世界的人群中，有BRAF检测的患者比例很低，为56%。我们无法得出BRAF突变mCRC患者在接受一线治疗基础上的OS有任何显著差异。
BRAF突变在mCRC中占8%～10%，其中约90%的突变为BRAF V600E突变，在临床上好发于右半结肠及老年女性，预后差，侵袭性强，临床常表现为不典型转移（腹膜转移、腹膜后淋巴结转移、骨转移、脑转移、纵隔淋巴结转移、锁骨上淋巴结转移等）。这项美国BRAF突变mCRC真实世界研究再次证实BRAF突变患者远期生存差，BRAF野生型患者的mOS几乎是BRAF突变患者的两倍（28.1 vs 15.4m），同时提示在BRAF突变的mCRC患者中FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与两药化疗+贝伐珠单抗相比并无OS获益（13.8 vs 15.5m，P=.38），这一点与既往TRIBE2研究和相关荟萃分析数据一致。本研究还证明FOLFIRI+贝伐珠单抗（HR 0.9；95%CI 0.58~1.39; P=.63）或FOLFOX、CAPEOX+贝伐珠单抗与双药化疗相比没有OS的显著获益（HR 0.81；95%CI 0.52~1.26; P=.35），所以在治疗BRAF突变mCRC时是否需要联合抗血管生成药物仍有待进一步明确。综上，再结合FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案3~4级不良事件发生率高，部分患者不能耐受贝伐珠单抗，故临床上我们仍推荐FOLFIRI/FOLFOX/CAPEOX±贝伐珠单抗作为BRAF突变mCRC一线治疗方案的首选推荐。值得注意的是，本文还发现虽然随着时间的推移，美国mCRC BRAF检测率逐渐提高，但到2018年也只有56%，随着2019年BEACON研究结果发表证实BRAFi+抗EGFR±MEKi可改善BRAF突变mCRC肿瘤二线治疗的生存期，相信这些结果会进一步推动在mCRC患者中常规进行BRAF基因检测，让更多患者得到精准化治疗，获得更长期生存。
图1. 在2013~2018年接受标准一线治疗的转移性结直肠癌患者在诊断后6个月内进行BRAF突变检测的记录
图2. Kaplan-Meier曲线显示接受双药化疗（FOLFOX、CAPEOX或FOLFIRI）与三药化疗（FOLFOXIRI）的BRAF突变患者的总生存率
表6. BRAF突变患者1L治疗组的多变量生存分析
4. 黑色素瘤的B-Raf V600E基因标志物可预测预后并显示对靶向治疗的敏感性
研究背景：B-Raf V600E突变约占所有皮肤黑色素瘤病例的一半，携带该突变的患者对BRAF抑制剂敏感。然而，MAPK/ERK通路中其他基因变异可能产生与B-Raf V600E突变相似的效应，使这些患者对BRAF抑制剂敏感。我们有理由认为，基于B-Raf通路活性确定一个标志物可能比突变状态等单个指标更能为预后和药物敏感性预测提供信息。
研究方法：在这项研究中，我们使用TCGA的RNA-seq数据确定B-Raf标志物评分。较高的评分不仅可预测B-Raf突变状态，还可预测同样可激活MAPK/ERK通路的其他变异，如B-Raf扩增、RAS突变和EGFR扩增。
研究结果：我们发现，通过中位B-Raf评分分层的患者比通过其他测量B-Raf变异的指标（如突变状态、基因表达和蛋白表达）分层更具有显著意义。我们还证明，正如预期，高B-Raf评分不仅预示着对B-Raf抑制剂SB590885和PLX4720有更高的敏感性，而且与靶向其他相关致癌通路的药物敏感性相关。
研究结论：BRAF标志物可以更好地帮助指导黑色素瘤的靶向治疗，这样的方法可以应用于其他癌症和突变，提供比单独突变状态更多的信息。
图3. BRAF评分与患者预后的关系
图4. BRAF评分与药物敏感性相关性
5. 中国甲状腺癌人群的分子和临床病理学特征：高BRAF等位基因突变频率，多驱动基因突变和 RET融合表明更晚的TN分期
研究目的：描述中国甲状腺癌（PTC）患者的分子和临床特征，并确定哪些高危分子特征提示淋巴结转移 （LNM） 和颈侧区淋巴结转移（LLNM）。
研究方法：回顾性分析了2018年5月至2020年12月期间从中国14家医院收集未治疗的PTC患者的数据。高危病理特征被定义为T3/T4、N（+）和N1b（+）分期。所有患者均通过二代测序检测了57个基因。采用t检验、卡方检验和Fisher’s检验进行统计分析。
研究结果：本研究纳入了395例患者。BRAF突变率为78.53%。高风险组BRAF MAF>16.93%与LNM，LLNM和T3+T4分期显著增加有关，低风险组定义为MAF<2.54%（[ORs]分别为3.38、3.46和8.54），中等风险组定义为MAF为2.54%至16.93%（ORs=2.04、2.07和4.07）。与 RET 阴性人群相比，RET 融合人群的T、N和N1b分期更晚（每个阶段的ORs分别为10.40、7.60和8.77）。与没有多个驱动基因突变的人群相比，存在多个驱动基因突变人群（每个阶段的ORs分别为7.48、2.80和7.04）中观察到关于T、N和N1b相似结论。这些分子特征可能提示高临床风险。然而，无论分子特征如何，45岁以下的患者具有更高的LNM和LLNM发生率。
表7. 不同基因型PTC的临床特征
表8. BRAF阳性患者不同风险组之间的比值比
表9. 与TCGA数据进行比较临床和遗传特征的差异
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本文内容仅供医疗卫生等专业人士参考。
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