原发纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)是起源于胸腺B细胞的侵袭性B细胞淋巴瘤，占弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的7%，确诊时的中位年龄为35岁，女性多见。发病机制涉及JAK-ST-AT、NF-kB通路的异常以及9号染色体9p24.1区域的扩增。本文重点介绍PMBCL的发病机制、诊断和最新的治疗方法。
河北大学附属医院肿瘤内科副主任
淋巴瘤亚专业负责人
河北大学硕士生导师
作为Sub-I参与多项国内外临床试验
河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员
2017年CSCO“35 under 35”最具潜力青年肿瘤医生
河北大学附属医院肿瘤内科
引言
原发纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)是一种起源于胸腺的侵袭性B细胞淋巴瘤。临床表现可为轻度咳嗽、发热、呼吸急促到上腔静脉阻塞、心包填塞和肿瘤溶解综征等。1994年欧美淋巴瘤(REAL)分类认为其是 DLBCL的一个亚型，最近根据基因表达谱将其归类为与结节性硬化性霍奇金淋巴瘤(HL)有一些临床生物学重叠的不同个体。纵隔灰区淋巴瘤(MGZL)是一个独立的个体，其特征类似于PMBCL和cHL（表1）。在年轻患者中，DA-EPOCH-R方案逐渐成为共识。
表1
病理
PMBCL由类似于中心母细胞、大中心细胞或免疫母细胞的中到大细胞片状组成。肿瘤细胞来自胸腺髓质中转化的胸腺B细胞，免疫组织化学显示PMBCL可起源于生发中心或生发中心后，这些中到大细胞有一大片苍白透明的细胞质，围绕在椭圆形到圆形(多形性)的细胞核周围，有时类似于HL的RS细胞。PMBCL的显著特征之一是具有纤维分隔表现。
免疫表型：
细胞上表达的抗原蛋白是CD19、CD20、CD22、CD79a、PAX5和CD45。80%以上的病例CD30表达弱且异质性；PMBCL与DLBCL、cHL、MGZL比较，CD23阳性，而CD5、CD10、CD3、HLA I/II、CD15、CD21、CD68、表面免疫球蛋白、CD138阴性。IRF4/MUM1常为阳性(75%)，BCL2(55%-80%)和BCL6(45%-100%)；BOB1、PU1、OCT2、MAL表达而CD10为阴性，表明为非生发中心起源。
遗传致病机理：
PMBCL的特征是JAK-STAT途径的编码基因过表达，包括JAK2-STAT1和IL13A2。染色体9p24.1的基因组拷贝数扩增见于60%至70%的PMBCL病例，通过JAK2/STAT1途径促进细胞增殖。导致JAK/STAT结构性激活的其他途径包括下调负调控因子，如SOCS1和PTPN1。约四分之一的PMBCL中发现ILR4基因的错义突变，导致JAK/STAT通路激活和细胞因子表达上调，NF-kB信号在B淋巴细胞的存活和激活中起重要作用，其信号转导异常参与了PMBCL的发病过程。GEP研究表明TNF和TRAF1过表达导致抗凋亡基因BCL2L1和BCL2A1下游激活、Caspase激活、cyclin D1和cyclin D2刺激导致肿瘤增殖。NF-kB转录家族的另一个异常是在PMBCL、cHL和DLBCL中频繁扩增的REL。染色体扩增和REL基因扩增(位于染色体2p16.1)在>50%的病例中有报道。另一个位点扩增涉及Bcl10和MALT1，导致NF-KB途径的激活。A20基因的破坏性突变也会导致NF-κB活性增加。染色体移位在决定B细胞淋巴瘤的不同亚型及其病理特征方面具有高度的病理特征。PMBCL患者存在失衡的CIITA排列，导致蛋白融合，进而使HLA-II类分子表达减少和下调、PD-1配体过度表达，从而导致免疫原性降低，T细胞能量降低和耗竭。
临床表现和诊断
PMBCL发病年龄常在30-40岁，女性多见，最常见的临床表现(超过2/3)是巨大的前纵隔肿块，伴有局部肿瘤压迫，导致呼吸困难、咳嗽、吞咽困难、气道和大血管受损以及上腔静脉(SVC)阻塞等急症。多达一半的患者出现颈部和胸腔静脉扩张、结膜肿胀、面部水肿，偶尔还会出现手臂水肿，大多数患者(80%)在诊断时为I或II期疾病。在Lees等人最近的一项研究中，约25%～30%的患者在确诊时有上腔静脉综合征。由于呼吸和心脏事件、插管困难、血栓风险和围手术期并发症的风险增加，及时识别和处理SVCO至关重要。70%～80%的患者可见大块病变，胸壁、肺、胸膜和心包频繁受侵，导致胸膜心包积液，但很少发生心包填塞。乳房水肿、复发性喉神经损伤、肿瘤溶解综合征、颈、胸大静脉血栓形成等临床表现也以不同频率发生。中枢神经系统受累多见于复发病例和有其他结外部位受累的病例。
由于肿瘤的生长位置和血管浸润，获得足够的组织进行活检并不容易，进行切检几乎不可能。临床形态学表现和pan-B细胞标志物染色如CD20和CD79a在大多数病例中足以确定诊断。CD30、核c-Rel、TRAF-1、MAL、CD200和PD-L1的额外染色对具有不典型特征的患者是有帮助的。
预后因素
PMBCL患者的预后评分尚无统一标准。Hamlin等人的研究中，≥2结外部位和初治类型可以预测EFS，而只有初治类型是OS的预测因子。在PFS和OS方面，aaIPI是唯一与不良预后显著相关的预测因子。Zhou等人的研究发现高IPI、Ki-67和PET SUVmax 在诊断时与较差的存活率显著相关，而MUM1的表达和较高的淋巴细胞/单核细胞比率与较好的预后相关。Aoki 等人发现存在心包或胸腔积液、IPI增高和PS>1与低OS有关，而影响PFS预后最差的因素是高龄、心包或胸腔积液、可溶性IL-2受体、PS评分、LDH水平、结外侵犯和IPI升高。Chan等人发现，在多变量分析中，首次治疗方案是影响PFS的唯一因素，5年PFS：R-CHOP组为56.5%，DA-EPOCH-R组为88.5%，R-CHOP+RT组为90%。利用单变量分析，确定了与OS相关的预后因素：接受R-CHOP+RT治疗的患者的5年OS明显优于单独接受R-CHOP和DA-EPOCH-R的患者，分别为96.9%和76.1%和93.9%，表明首次治疗方案是OS预后的重要指标；另一方面，多变量分析显示，B症状的存在是决定OS的唯一重要因素。Tai等人表示疾病早期和使用rituximab是有利的预后因素。Xu等人发现高LDH水平和疾病晚期（III/IV期）是与较差的OS和PFS相关的预后因素。另一方面，rituximab的加入与PFS和OS的改善显著相关。Messmer等人报道，LDH升高、心包积液、大包块和SVC综合征是PMBCL患者的高危因素。因此既往文献中确定了不同的危险因素，但对预后评分系统没有达成共识。
影像学在PMBCL中的作用
建议所有患者在开始治疗前行PET-CT。如果做了PET-CT，可以不需要做骨髓检查。治疗结束时（EOT）常规行PET-CT检查以评估PMBCL患者治疗后的缓解情况。EOT扫描阴性的患者预后更好，IELSG-26研究中，EOT PET-CT阴性和阳性患者的5年PFS分别为99%和68%。治疗结束后，PET-CT可判断化疗后是否需要RT。当EOT PET-CT阴性患者不进行放疗、阳性患者接受放疗时，5年进展时间(TTP)和OS差异无统计学意义(P=0.26)。DA-EPOCH-R第二阶段试验表明，对于Deauville评分为1~3的患者，DA-EPOCH-R后未予进一步治疗的复发率为2%，而Deauville 4分和5分的复发率分别为6%和50%，表明在PMBCL中Deauville评分为4分有可能是炎性摄取，可对这类患者进行临床和影像学观察。
管理
一线治疗：
R-CHOP加巩固RT和DA-EPOCH-R不加RT均为PMBCL患者提供了良好的疗效（图1）。与单用CHOP相比，加用利妥昔单抗(R-CHOP)可改善PMBCL患者的3年EFS；BCCA报告V/MACOP-B、CHOP和R-CHOP的5年OS分别为87%、71%和82%，提示V/MACOP-B优于CHOP而不优于R-CHOP。虽然R-CHOP和V/MACOP-B在大多数患者中都取得了良好的疗效，但仍需RT。DA-EPOCH-R的II期试验获得了93%的5年EFS；另一项研究表明接受DA-EPOCH-R治疗的成人和儿童PMBCL患者3年EFS为87%；Chan等人报道接受R-CHOP、R-CHOP+RT或DA-EPOCH-R的PMBCL患者的5年PFS为88%，接受R-CHOP+RT或DA-EPOCH-R的患者的PFS优于单独接受R-CHOP的患者，5年PFS分别为90%、88.5%和56%。基于此，美国多家中心现使用DA-EPOCH-R作为PMBCL的一线治疗标准。
儿童PMBCL患者的预后较其他儿童高度恶性淋巴瘤差，FAB/LMB96试验显示PMBCL的5年EFS为66%，低于DLBCL的5年EFS(85%)。一项儿童成熟B-NHL试验评估了DA-EPOCH-R方案的疗效，2年EFS为69%。一项3期实验对比DLBCL中R-CHOP和DA-EPOCH-R疗效时，后者具有更高的实验中止率。综上，一线治疗方案包括：1)DA-EPOCH-R×6个周期不进行RT；或2)R-CHOP×6个周期±RT。残留的纵隔肿块较常见，对于最初接受R-CHOP治疗的患者应该考虑合并放疗。
图1
对治疗反应的评价：
接受化疗的PMBCL患者，建议在化疗后6~8周和放疗后12周行PET-CT评估疗效。EOT PET-CT评效是治疗决策所必需的，与OS和PFS有关（图1）。一项回顾性研究中，54例未行纵隔放疗的PMBCL患者采用R-CHOP/ICE剂量-调整方案，治疗结束时PET阴性患者的3年OS为88%，PFS为78%。研究表明，与Lugano对其他NHL的分类相似，DS 1~3代表CMR，预示化疗免疫治疗和放疗后预后良好；DS4在大多数患者中代表炎症，DS5与EFS差有关，大多数病例需要进行挽救治疗。如果存在残留的代谢组织，考虑进行挽救化疗的话需再次活检。如果是残留病灶的可能性较小，可再次PET-CT。
巩固放疗：
RT在化学免疫治疗后获得CR的PMBCL患者中的作用尚不清楚。对于对R-CHOP有应答的患者，接受RT具有更好的EFS，而OS没有任何差异。研究显示，与单纯化疗相比，接受放疗的患者的OS有所改善(5年OS 93% vs 83%)。Aviles等人研究显示，接受R-CHOP治疗的患者随机分为RT组和不接受RT组，结果显示RT组的PFS(84% vs 67%)和OS(86% vs 68%)得到改善且没有观察到晚期毒性反应。相反，另一项研究没有显示RT组有任何PFS或OS益处；Steidl等人报道加用RT并不能提高生存率。EOT PET阳性的患者接受巩固放疗，阴性患者仅观察，两组患者的5年TTP无差异。Melani等人称，接受DA-EPOCH-R治疗且EOT PET-CT阴性的患者不需要巩固RT。
复发/难治性（RR）纵隔B细胞淋巴瘤的治疗：
大多数复发发生在EOT后12个月内，中位TTP为8个月。PMBCL的复发多见于纵隔外的结外部位，最常见的受累部位是肾脏、肾上腺、肝脏和中枢神经系统。复发和难治性疾病必须通过活检来确认。目前对于RR PMBCL的最佳治疗方法尚无共识，鼓励患者参与临床试验；其他治疗方法与RR DLBCL相似；对于行单纯放疗的患者，如果疾病仅限于纵隔，是可以治愈的；对其他患者，最佳的治疗方法是二线化疗免疫治疗±RT，然后行自体HSCT。挽救化疗RR PMBCL的方案包括R-ICE、ESHAP、MINE、GDP；对化疗敏感的患者，建议自体造血干细胞移植进行巩固。二线治疗后接受自体造血干细胞移植的患者，OS和PFS分别为68%和57%，较差OS和EFS相关的因素与初治反应不全、疾病晚期和二线治疗达不到≥PR有关；二次复发的患者治疗选择包括替代化学免疫疗法、放疗、免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体细胞疗法或同种异体HSCT。
新型药物：
1）Pembrolizumab：Pembrolizumab获得FDA批准用于≥2线治疗后的RR PMBCL。Keynote-013试验中RR PMBCL患者11个月的中位随访期显示了ORR为41%，61%的患者出现了治疗相关的不良事件，大多为1~2级且可控，仅出现1例中性粒细胞减少，1例ASCT后静脉闭塞性肝病(VOD)，随访期间没有发生因药物相关不良事件而中断治疗；Keynote-A33研究拟评估Pembrolizumab的安全性和耐受性以及RR PMBCL患者的客观反应，针对不符合ASCT条件的患者、ASCT后复发的患者或接受过≥2线治疗且对上一次治疗方案无效的患者，Pembrolizumab 200mg ivgtt,Q3w，持续24个月。此研究结果预计在5年的随访期后公布。
2）Brentuximab Vedotin(BV): CD30抗原在约80%的PMBCL病例中异质性表达。NCT02423291研究评估了单药BV治疗CD30+ RR PMBCL的疗效和安全性，15名受试者中11名患者(73.3%)疾病快速进展(PD)，试验提前结束；Zinzani等人使用BV单药治疗RR PMBCL，共15例CD30+ PMBCL患者入选本研究，这些患者以前接受过中位数为3种治疗，包括利妥昔单抗、ASCT、放疗，且对最后一种方案无效，最终ORR为13%(2/15)，其中12/15例PD。
3）BV±化学免疫疗法：BV联合化疗(R-CHP)治疗CD30+ PMBCL，ORR为100%，2年PFS为86%，CR为86.2%，PR为13.8%，中位随访30个月2年PFS为86%。
4）Nivolumab联合BV：CHECKMATE 436研究扩大队列：nivolumab与BV联合治疗RR PMBCL，患者以前接受过ASCT或接受过≥2种化疗方案（如果不适合ASCT），方案：nivolumab 240 mg iv+BV 1.8 mg/kg，Q3W，中位随访11.1个月后，ORR为73%，其中37%CR、36%PR；53%患者发生与治疗相关的3-4级不良事件，其中中性粒细胞减少、血小板减少和周围神经病变是最常见的。
5）Camrelizumab联合化疗：难治和使用过含利妥昔单抗方案后复发的RR PMBCL患者接受camrelizumab联合吉西他滨、长春瑞滨和聚乙二醇化溶酶体阿霉素(GVD)治疗，方案为：G 1000 mg/m2,V 30 mg,D 20 mg,d1,ivgtt, camrelizumab 200 mg,d2,ivgtt,Q3w，直至出现严重药物相关毒性或PD。SD的患者给予camrelizumab 200 mg,Q3w，共4个周期，随后Q6w，疗程1年。ORR预计值为74%，CR率56%（表2）。
表2
细胞疗法：
RR PMBCL挽救化疗无效，预后较差。ZUMA-1试验的结果展现了RR DLBCL患者的持久应答，对PMBCL患者的亚组分析获得了83%的ORR和71%的CR率，且毒性可控。研究表明自体抗CD19 CARs CR率为50%，SD为25%，中位有效时间超过12~22个月，48%的DLBCL/PMBCL患者的有效时间>3年，中位无事件生存期为55个月。多项临床试验正在开展（表3）。
表3
总结
PMBCL的疾病生物学和分子发病机制的研究取得了重大进展。DA-EPOCH-R有很好的疗效，无需纵隔RT，避免了乳腺癌和心血管疾病的长期风险；其他方案包括R-CHOP后续巩固RT。PET-CT评估是目前的标准治疗方法，有助于指导长期治疗和减少RT暴露。对于RR PMBCL，挽救化学免疫治疗后进行自体造血干细胞移植有可能长期控制疾病。Pembrolizumab和CAR-T细胞疗法是值得期待的，开发更有效的治疗方法需要进一步了解治疗靶点和免疫逃避机制。
Zahoor Ahmed et al, Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma: A 2021 Update on Genetics, Diagnosis, and Novel Therapeutics, Clinical Lymphoma,Myeloma and Leukemia,
https://doi.org/10.1016/j.clml.2021.06.012.
排版编辑：Mathilda
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