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【NEJM】AL型淀粉样变性患者福音！达雷妥尤单抗联合疗法的安全性和疗效表现良好

2021年08月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

系统性免疫球蛋白轻链淀粉样变性（AL型淀粉样变性）是一种致命的多系统疾病，由CD38+浆细胞克隆扩增引起，产生错误折叠的免疫球蛋白轻链，形成沉积在组织中的淀粉样原纤维。达雷妥尤单抗（Daratumumab）是人源化、抗CD38的单克隆抗体，通过多种免疫相关机制抑制肿瘤细胞生长，诱导骨髓瘤细胞凋亡。The New England Journal of Medicine上一项Ⅲ期试验，评估了达雷妥尤单抗联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松在新诊断的AL淀粉样变性患者中的安全性和疗效。

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研究背景

由于AL型淀粉样变性患者在病程晚期时常出现多器官受累导致进行性残疾和死亡，且此类患者往往诊断延迟，预后较差。目前，标准治疗主要为使用多种靶向浆细胞的骨髓瘤衍生疗法，其中硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松的联合疗法是最常用的方案。快速和深层的血液学反应至关重要，然而尽管含硼替佐米的治疗能带来一定程度的改善，但完全缓解率仍然不理想，早期死亡率很高，预后因器官受累的程度和严重程度而异，并且经常出现与治疗相关的毒性反应。截至目前, 还没有批准的治疗方案。

达雷妥尤单抗具有直接抗肿瘤和免疫调节机制，单药或联合用药治疗多发性骨髓瘤的疗效良好。既往研究也显示，在复发或难治性AL型淀粉样变性的患者中，达雷妥尤单抗在血液学反应和器官功能改善方面也显示出了良好的疗效。

研究方法

这项研究是Ⅲ期、开放标签、随机对照试验，2018年5月3日至2019年8月15日期间，患者以1:1的比例随机分配接受硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（对照组）或达雷妥尤单抗、硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（达雷妥尤单抗组）。研究的主要终点是完全缓解，次要终点是无主要器官恶化或无进展生存期。

研究结果

研究共纳入了388例患者（达雷妥尤单抗组195例和对照组193例），中位年龄64岁(34～87)，中位确诊时间43d(5～1611)。在达雷妥尤单抗组和对照组中，分别有159例患者（82.4%）和121例患者(64.4%)完成了6周期的试验性治疗，中位治疗持续时间分别为9.6个月和5.3个月。

疗效

完全缓解：中位随访11.4个月（0.03~21.3）时，分别有104例(53.3%)达雷妥尤单抗组患者和35例(18.1%)对照组患者达到了完全缓解（相对风险比，2.9；95%CI 2.1~4.1；优势比，5.1；95%CI 3.2~8.2；两组比较P<0.001），达到完全缓解的中位时间也分别为60天和85天。

非常好的部分缓解：达雷妥尤单抗组和对照组达到非常好的部分缓解或更好缓解的患者比例分别为78.5%和49.2%（相对风险比，1.6；95%CI 1.4~1.9；优势比，3.8；95%CI 2.4~5.9）。

受累游离轻链水平：在达雷妥尤单抗组患者中观察到受累游离轻链水平≤20 mg/l的频率高于对照组(70.5% vs. 20.2%)。

达雷妥尤单抗组的无主要器官恶化或无进展生存期也长于对照组（主要器官恶化、血液学进展或死亡的风险比，0.58；95%CI 0.36~0.93；P=0.02）。

安全性

3级或4级不良事件（AE）：在达雷妥尤单抗组和对照组中的发生率分别为16.6%和10.1%。最常见3级或4级AE为淋巴细胞减少症，肺炎、心力衰竭、腹泻、晕厥、中性粒细胞减少症、外周水肿和低钾血症。

严重不良事件（SAE）：达雷妥尤单抗组和对照组的发生率分别为43.0%和36.2%；最常见的SAE为肺炎，两组中肺炎发生率分别为7.3%和4.8%。

试验期间发生死亡：达雷妥尤单抗组27例，对照组29例。达雷妥尤单抗组中归因于疾病进展的死亡发生率低于对照组(1.0%vs.4.8%)，其他原因导致的死亡也是如此(1.0% vs. 2.7%)。

注射相关反应（ISRs）：分别有达雷妥尤单抗组54例患者(28.0%)和对照组45例患者(23.9%)发生任何药物引起的局部ISRs。达雷妥尤单抗组共有21例患者(10.9%)发生由达雷妥尤单抗引起的局部ISRs，均为1级或2级。

结论

在新诊断的AL型淀粉样变性患者中，在硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松疗法的基础上联合应用达雷妥尤单抗，达到完全缓解和无主要器官恶化或无进展生存期的频率增加。

讨论

在这项Ⅲ期试验中，达雷妥尤单抗组的患者达到完全缓解的频率显著高于对照组，且缓解更深，发生得更快。器官缓解也是生存期改善的预测因素，达雷妥尤单抗组出现心脏或肾脏缓解的患者比例显著高于对照组。说明硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松联合皮下注射达雷妥尤单抗在AL型淀粉样变性患者中具有良好的疗效和安全性。

参考文献

E.Kastritis,G. Palladini,M.C. Minnema,A.D. et al. Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis; N Engl J Med 2021;385:46-58. DOI: 10.1056/NEJMoa2028631

责任编辑：Ervin
排版编辑：Mathilda

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