多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，其特征是出现副蛋白血症、骨骼损害、高钙血症、肾功能衰竭和/或血液功能障碍。MM干细胞赖以生存的骨髓微环境对疾病的发生发展至为重要，骨髓微环境与MM干细胞通过整合素和细胞粘附分子的直接相互作用促进肿瘤细胞生长，抑制其凋亡，这也是传统化疗药物和皮质激素产生耐药的原因。针对MM细胞和骨髓微环境相互作用的新药物，如硼替佐米、沙利度胺，来那度胺等和其他新的靶向药物的开发与使用极大地改变了复发骨髓瘤患者的预后。本文主要讨论在复发难治性MM新药开发背景下的临床前原理、衍生的临床研究和联合策略。
复发的定义
复发定义为已达完全缓解（CR）患者的血清或尿中重新发现M蛋白，骨髓浆细胞比例≥5%，出现新的溶骨性破坏、软组织浆细胞瘤，残留的骨骼损害大小增加和/或不能用其他原因解释的高钙血症（校正的血清钙＞11.5 mg/dl）。疾病进展（PD）的标准为未达到CR的患者出现新发或原有骨骼损害加重、高钙血症、血清M蛋白或24小时尿轻链定量或骨髓中的浆细胞增加＞25%。复发性MM指患者获得最大疗效后出现疾病进展，而难治性MM指患者对目前治疗无反应或在最后一次治疗60天内疾病进展。那些对诱导治疗无效（＜轻微缓解）且疾病在治疗时进展的患者归为原发难治性骨髓瘤。复发和难治性MM描述的是那些经治疗后至少达轻微缓解（MR），随后出现疾病进展而接受挽救性治疗，但对挽救性治疗无反应或在最后治疗60天内疾病进展的患者。
既往复发和/或难治性MM的治疗包括传统化疗和大剂量化疗联合自体或异基因造血干细胞移植。基于常规化疗的方案有大剂量地塞米松、VAD方案（长春新碱、多柔比星和大剂量地塞米松）、VMPC（长春新碱、美法仑、环磷酰胺、泼尼松）或VBAP方案（长春新碱、卡莫司汀、多柔比星和泼尼松）和CEVAD方案（多柔比星、长春新碱、地塞米松、依托泊苷和环磷酰胺）。因受限于样本量较小以及无明确的指南指导，新药诱导后二次移植的挽救性治疗仅在首次移植后缓解期至少在24个月以上的患者中实施。考虑到异基因移植的局限性，且很少有患者通过人类白细胞抗原（HLA）相合的异基因造血干细胞移植最终被治愈，该方案建议在建立更有效和低毒的方法后再使用。
新药的出现极大地改善了复发和/或难治性MM的治疗现状。免疫调节剂（IMiD）沙利度胺和来那度胺、第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米已在临床前期研究以及多项临床试验中被证实能够克服耐药性，并被FDA批准用于MM的治疗。此外，正在进行的实验室及临床调查也在评估新的IMiDs、第二代蛋白酶体抑制剂和其他靶向药物的疗效。
具体的治疗药物
沙利度胺是第一个被证实的对复发和难治性MM患者有效的新药。Glasmacher的综述表明沙利度胺单药可使30%复发MM患者达到部分缓解(PR)甚至更好的疗效，1年存活率为60%，中位生存期为14个月。另一项大型综述证实沙利度胺联合地塞米松可使客观缓解率（ORR）增加到50%。沙利度胺还可与传统的细胞毒性药物，如烷基化剂和蒽环类药物，以及新型药物，如硼替佐米联合治疗复发和/或难治性MM。沙利度胺联合化疗可使ORR提高到60%~75%，完全缓解（CR）率约10%~20%。Offidani主导的一项病例对照研究比较了沙利度胺+地塞米松+多柔比星（ThaDD方案）和沙利度胺+地塞米松两种治疗方案的疗效，结果显示，与沙利度胺+地塞米松相比，ThaDD的ORR和CR更高(分别为92%和30% vs 63%和10%)，且ThaDD的中位无进展生存期和总生存期(OS)更好(分别为21个月vs 11个月，35个月vs 20个月)。
沙利度胺的毒性包括镇静、便秘、静脉血栓栓塞(VTE)风险增加以及周围神经病变，当剂量超过200 mg/天或治疗持续6个月更容易发生上述反应。沙利度胺联合用药会增加静脉血栓栓塞的风险，既往有静脉血栓栓塞病史的患者应充分抗凝，国际骨髓瘤工作组（IMWG）推荐有1个及以上危险因素的患者使用低分子肝素(LMWH) 40 mg/天，阿司匹林(ASA)可考虑用于风险较低的患者。Palumbo主导的随机试验将接受咪唑胺(包括沙利度胺)治疗的患者随机分为接受低分子肝素、华法林或ASA三组。在这项试验中，接受含硼替佐米方案的患者被视为“低风险”组，结果显示，3个随机组VTE发生率差异无统计学意义，且3个随机组VTE发生率均较低，该研究表明了ASA可作为一种方便的口服抗血栓药物。
硼替佐米是第一代蛋白酶体抑制剂，具有强大的抗瘤活性。大型随机APEX试验显示，在既往接受不超过3个治疗方案的复发和/或难治性MM患者中，硼替佐米联合地塞米松的ORR（定义为部分缓解及以上）为38%，中位进展时间(TTP)为6.2个月，大剂量地塞米松的ORR为18%，TTP为3.5个月。进一步随访发现，ORR增长至43%，OS为29.8个月，大剂量地塞米松OS为23.7个月。在首次复发时接受治疗的MM患者中，硼替佐米组的ORR为51%。硼替佐米联合其他化疗药物可达到较高的ORR（50%~80%），CR和/或接近完全缓解(nCR)为15 - 30%，且OS和反应持续时间延长。常见的联合用药方案有VTD方案（长春新碱+吡柔比星+地塞米松）、VDD方案（长春新碱+柔红霉素+地塞米松）、B+PLD方案（硼替佐米+多柔比星）、B+iv Mel+Dex方案（硼替佐米+美法仑±地塞米松）和VMPT方案（硼替佐米+美法仑+泼尼松+沙利度胺）。一项比较硼替佐米单用和硼替佐米+多柔比星的大型随机试验显示，尽管ORR的增加较为温和(52% vs 44%)，联合用药组在TTP(9.3个月vs 6.5个月)和OS方面具有优势。
临床前研究表明，许多新的抗骨髓瘤药物与硼替佐米联合使用时至少显示出额外的益处，这为此类组合的一些正在进行的Ⅰ-Ⅱ期临床试验奠定了基础。硼替佐米的毒性包括恶心、腹泻、循环可逆血小板减少症、疲劳和周围神经病变。约三分之一的患者会出现周围神经病变，并伴随疼痛。中重度神经病变，特别是伴有疼痛的患者需要调整硼替佐米剂量或停用。
来那度胺是近期于美国和欧洲批准用于复发和难治性MM的新型药物，批准的依据基于两项既往接受1至3种方案治疗而疾病仍然进展的MM患者的平行试验。该试验比较了来那度胺+地塞米松与地塞米松单药治疗的疗效，结果表明，这两项试验的结果非常相似。来那度胺+地塞米松组的ORR分别为60和61%，高剂量地塞米松组的ORR分别为20和24%，两项试验的中位TTP约为11个月。然而在上一篇报道时，北美试验(MM-090)的OS尚未达到，欧洲试验(MM-010)为29.6个月。目前已报道的以来那度胺为基础的联合用药包括传统药物（如多柔比星）和新药物。来那度胺+硼替佐米+地塞米松在治疗复发难治性MM时表现出令人鼓舞的活性和极好的耐受性，该方案硼替佐米的最大耐受剂量为1.0 mg/m2（第1、4、8、11天），来那度胺为15 mg（第1~14 天，21 天为1 个疗程），ORR为60%，中位OS期为37个月。4个周期的治疗之后，该方案报告的PR至少为54%，接近CR的6%， PR为30% (血清单克隆蛋白降低>90%)，MR为18%。到目前为止，中位反应持续时间为7个周期，而TTP尚未达到。
来那度胺避免了沙利度胺诸如嗜睡、便秘和明显的周围神经病变等毒性，但它却增加了静脉血栓栓塞的风险，用药时需要特别注意进行血栓预防。此外，来那度胺还可导致中性粒细胞减少和血小板减少。如果出现明显的中性粒细胞减少，可以减少来那度胺的剂量，或者在维持来那度胺的全部剂量的同时给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。值得注意的是，初始治疗时每周给予低剂量地塞米松比大剂量地塞米松的患者中观察到更多的中性粒细胞减少。
组合用药方案
组合用药有三大优点。一是在血液肿瘤领域，联合用药在诱导反应方面比单药更有效。二是将恶性细胞暴露于某一单药会导致其优先激活替代途径，之后再合理地选择其他药物进行靶向治疗，也是MM联合治疗的基础策略。三是组合用药可充分利用联用药物的其他潜在作用机制，并可避免重叠毒性。令人兴奋的是，迄今为止探索的大多数新的MM联合治疗方法在大多数患者中都产生了可靠的应答，CR或nCR并不少见。MM治疗中一个未解决的问题是，联合使用新药物或传统化疗药以期获得高反应率是否优于单药，目前尚无明确的指导原则，因此可遵循一般原则进行治疗。对于病程早期复发或惰性复发的患者，可使用单药，主要取决于初始治疗中使用的药物以及毒性。初始治疗中没有进行移植的患者，或移植后缓解期较长的患者，可以考虑进行挽救性自体移植。对侵袭性复发或病程晚期复发的患者，联合使用药物或新药物与细胞毒性药物联合使用可能是更合适的方法。
第一种策略是将HSP抑制剂17AAG与硼替佐米联合使用。体外和体内研究表明，HSP90和硼替佐米联用可在观察异种移植瘤模型中肿瘤的消退与预后。坦螺旋霉素与硼替佐米联用，不仅ORR可达57%，而且对硼替佐米耐药患者也有反应，表明了硼替佐米耐药的逆转。此外，其他数据显示硼替佐米与组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂(HDACi，特别是vorinostat, LBH 589和depsipeptide)，在临床前模型中显示了显著的协同作用。在硼替佐米耐药的患者中，vorinostat和硼替佐米联用，ORR为30%。在Ⅰ-Ⅱ期的临床试验中，LBH589和硼替佐米联合治疗复发和难治性MM效果显著，ORR（定义为MR及以上疗效）为70%，对于硼替佐米耐药者，ORR达60%。在一项I-II期临床试验中，在既往接受过包括硼替佐米在内的5种治疗的复发和难治性患者中，硼替佐米和perifosine联用的ORR为38%，中位OS为25个月。另一项Ⅰ-Ⅱ期临床试验也测试了哌立福辛和来那度胺+地塞米松的联合治疗，在一组接受过2种既往治疗的中位数患者中，该联合治疗的ORR为70%，目前该组合用药仍在进一步研究中，以期提高硼替佐米和/或来那度胺的疗效，并确认临床效益。
当来那度胺与抗CS1单克隆抗体elotuzumab联合使用时，可使抗体的活性增强，更多的骨髓瘤细胞通过靶向特异性裂解在细胞系和原发患者骨髓瘤细胞中被杀死。在一项正在进行的I期研究中，患者初始治疗使用全剂量来那度胺(25 mg/天，第1~21天，28天为一个疗程)和低剂量地塞米松(每周40 mg)，并逐渐增加elotuzumab的剂量，ORR为82%，PR达95%及以上，患者服用20mg/Kg时并没有出现剂量限制毒性。无论时三线以上还是三线以下治疗的患者，其ORR都没有明显的减少，该研究也说明了单克隆抗体可克服耐药。一些研究小组已经开始探索来那度胺与其他细胞毒性药物或小分子抑制剂的组合。临床前数据显示，vorinostat和panobinostat (LBH 589)与来那度胺联合治疗时，可通过表观遗传效应增强了浆细胞死亡。来那度胺与vorinostat联用时ORR为60%，PR达35%及以上。
蛋白酶体抑制和免疫调节剂的活性现在已在MM治疗中确立，第二代蛋白酶体抑制剂正在开发中，并显示出不同功能。卡非佐米（PR-171）是一种不可逆的蛋白酶体抑制剂，目前正在进行Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床试验。NPI-0052是另一种早期临床开发的第二代蛋白酶体抑制剂，与硼替佐米和卡非佐米仅可抑制一个酶位点不同，可广泛抑制蛋白酶体中的3个酶位点，但仍需要进一步的试验来充分确定其安全性和有效性，目前的临床早期结果较好。新的蛋白酶体抑制剂CC4047（也称为pomalidomide)对早期复发的骨髓瘤患者具有良好的耐受性和活性，以及有效的免疫激活效应，下一步的研究方向是在硼替佐米和来那度胺均难治的患者中评估该药的有效性和安全性。
总结
复发和难治性MM的联合用药研究正飞速发展。联合治疗的优势包括更高的ORR，更好的反应深度，以及能够重新回顾早期治疗中使用的“骨干”药物。鉴于复发难治性MM的治愈率较低，治疗时采用按顺序单一用药还是组合用药争议不断，目前尚无定论，考虑到MM的内在异质性，组合用药可能更好的控制疾病。组合用药的互补机制不仅仅只是临床试验，患者确有获益，加之迄今为止肿瘤学的主要进展都是由于联合治疗的结果，因此只要患者不受过量毒性的影响，推荐联合治疗，当然也需要更多的临床前研究和衍生的临床试验证明对于晚期MM，联合治疗在不久的将来可能会进一步改善患者的预后 。
NOOKA AK,KASTRITIS E, DIMOPOULOS MA.Treatment options for relapsed and refractory multiple myeloma.Blood. 2015 May 14;125(20):3085-99. doi: 10.1182/blood-2014-11-568923. Epub 2015 Apr 2.
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