系统性轻链(AL)型淀粉样变性是临床最常见的一种系统性淀粉样变性，可累及多个器官且死亡率高。大多数死亡可归因于疾病相关因素，其中心力衰竭和猝死是最主要的因素。近几十年来，AL淀粉样变性的诊断和治疗取得了长足的进步，但随着疾病结果的改善，研究发现与AL淀粉样变性无关的因素也可能会影响死亡率。近期，血液癌症杂志（Blood Cancer Journal）发表了一项研究，专门探讨了40年间AL淀粉样变性生存率的变化及其死亡因素分析。
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无心脏受累或接受过HDM/SCT治疗的患者，生存率显著提高。
对于年龄≥70岁的患者，生存率则没有明显改善。
随着疾病生存率的提高，与AL淀粉样变性无关的死亡因素导致的死亡率也在逐渐上升。
研究背景
AL型淀粉样变性一直以来被认为是一种罕见的致命疾病。在针对潜在的浆细胞恶液质进行有效治疗之前，患者预后很差，预期生存为13个月。而在有症状的心脏受累患者中，预期生存仅6个月。转折点出现在20世纪90年代，随着大剂量苯丙氨酸氮芥和自体干细胞移植（HDM/SCT）的引入，满足治疗要求的患者获得了更有利的预后。然而，对于65%~75%不符合HDM/SCT条件的新诊断患者，治疗选择仍然有限。2010年后出现了一些治疗AL淀粉样变性的新疗法，包括基于硼替佐米的方案、新型蛋白酶体抑制剂 (PI)、下一代免疫调节药物(IMiD)和抗CD38单克隆抗体。除了治疗方法，由于21世纪无血清轻链检测和器官功能障碍生物标志物的出现，标准化的风险分层和治疗反应评估大大改善了这种罕见疾病的治疗前景。
随着生存率的提高，AL淀粉样变性患者的主要死亡原因可能会发生变化。目前疾病早期的主要死亡原因包括进行性心力衰竭、心律失常和猝死，疾病后期的死亡原因尚不清楚。AL淀粉样变性疾病本身及其治疗方式、与之相关的并发症对患者死亡率的影响也尚不明确。
研究方法
研究纳入1980年1月至2019年12月期间符合系统性轻链AL淀粉样变性诊断标准的2337名患者，通过免疫组织化学、免疫金电子显微镜（IG-EM）或液相色谱和串联质谱（LCMS2）对淀粉样蛋白进行分型。
根据组织诊断的日期，分为4个时期，每10年为一个阶段：1980—1989（时期1）、1990—1999（时期2）、2000—2009（时期3）和 2010—2019（时期4)。
针对治疗方法分析，疗法分类为：HDM/SCT；基于口服苯丙氨酸氮芥的方案；基于PI的方案；基于 IMiD的方案；抗CD38单克隆抗体治疗；或其他治疗（例如，地塞米松蒽环类药物、地塞米松单药治疗）。
关于死亡原因，当淀粉样器官疾病进展或血浆细胞导向治疗引起的并发症而导致的死亡被定义为AL淀粉样变性相关。在缓解期、停止治疗期且没有淀粉样器官疾病进展时，或其他并发症引起的死亡则被认为与AL淀粉样变性无关。
研究结果
每个时期的患者人数分别为：时期1，n= 185(占所有患者的8%）;时期2，n= 575（25%）;时期3，n= 865（37%）;时期4，n= 712（30%）。
在数据截止时，共有1660(71%)例患者因不同原因死亡，从时期1到时期4分别是182 (98%)、532 (93%)、663 (77%)和283 (40%) 例患者，整个队列的Kaplan-Meier曲线如图1A 所示。时期4的中位OS显著增加（P< 0.001），为4.6年（95% CI，3.8~5.6年），而时期1的中位OS为1.4年（95% CI，1.0~8 年）（表1）。 生存期在时期1和时期2之间的改善最为显著，而在第2和第3时期之间几乎趋于平稳。5年OS率在每个时期呈递增趋势，从15%到36%到40%到48%，10年OS率从7%到18%到22%（对于时期4不可评估）。整个队列的20年OS率为4%（95%CI，3%~5%）。
表1 按诊断分期划分的生存期和生存率
≥70岁的患者
虽然年龄＜70岁的患者的中位OS有所改善，从1.5年（95%CI，1.2~2.1年）延长到了6.6年（95% CI，5.5~7.5年）。年龄≥70岁的患者的改善却并不明显，n=475（图1B），中位OS从时期1的0.8年（95%CI，0.5~1.6年）增加到时期4的2.2年（95% CI，1.6~2.6年）(P=0.101)。
HDM/SCT治疗的患者
在1581名有明确治疗史的患者中，在诱导前或诱导后接受HDM/SCT的患者中位OS为7.6年（95%CI，6.8~8.2年）（n= 726，图1C），对于仅接受非SCT治疗的患者的中位OS为2.9 年（95% CI, 2.6~3.3年），（n= 855，图1D）。随着时间的推移，两个亚组的生存率都有显着改善，但经过HDM/SCT治疗的患者获得了更大的收益，在时期2~4，他们的5年OS率从54%提高到63%再到76%。相比之下，接受非SCT疗法治疗的OS率从34%到32%到42%。HDM/SCT治疗患者的早期死亡率从10%下降到6%再到2%，而对于未接受SCT治疗的患者，在第1和第2时期之间从26%下降到11%，此后保持固定在11%。接受HDM/SCT和非SCT治疗的患者中，分别有16%(46/287)和35% (165/473)出现≥Ⅲ级心脏受累。
存在心脏受累的患者中(n = 1176，图1E)，中位OS在1~4时期从0.9年(95%CI，0.6~1.3年)改善到2.6年(95%CI，2.4~3.5年)。对于没有心脏受累的患者，改善更为显著(n= 683，图1F)，从2.6年(95%CI，1.9~3.2年)增加到8.8年(95%CI，7.5~10.1年)。无心脏受累的患者的5年OS率从19%上升到71%，其中大部分提升（46个百分点）发生在第1期和第2期之间。同时，心脏受累患者的早期死亡率最高，为31%(95%CI，13%~42%)，但在第4时期下降至19%(95%CI，15%~23%)。
图1 AL淀粉样变性患者40年总生存期的趋势
与疾病相关的死亡因素
器官衰竭是最常见的死亡原因，占564例（49%），其中以心脏衰竭为主。猝死是第二大原因，造成266例患者（23%）死亡。心力衰竭和猝死的发生率随着患者生存期的延长而减少，≤6个月内死亡的占67%（236/354）；＞6个月至≤5年内的占56%（322/575）；＞5年至≤10年内的占36%（54/151）；以及＞10年后的占36%（29/80）（P<0.001）。与早期发生的死亡原因相比，诊断后＞5年的死亡更多的是由肾衰竭（18%）、感染（16%）和继发性恶性肿瘤（7%）引起的。
与疾病无关的死亡因素
与AL淀粉样变性或与其治疗无关的死亡因素导致的患者死亡率，随着每个时期的进展而显著递增（P＜ 0.001），从3%（4/133）到8%（36/434）到8%（38/483）到16%（31/193）；也随着患者生存期的延长而增加，≤6个月内死亡的占2%（9/373）；＞6个月至≤5年的8%（48/616）；＞5年至≤10年的16%（25/161）；以及＞10年后的29%（27/93）（P＜ 0.001）。与AL淀粉样变无关的最普遍的死亡原因是与治疗无关的感染（29%），主要血管事件（17%）和实体瘤恶性肿瘤（17%）。
讨论
AL淀粉样变性患者生存的关键预测因素是心脏受累的严重程度以及获得的治疗效果。研究显示，无心脏受累和接受HDM/SCT治疗的亚组随时间的推移，生存率显著提高。在研究期间，没有心脏受累的患者的存活率改善最大，中位OS增加＞6年。最显著的增长发生在时期1和时期2之间，可能是由于引入了HDM/SCT治疗。但对于年龄≥70岁的患者，生存率则没有明显改善，故患有AL淀粉样变性的老年人面临着不小的临床挑战。
最常见的死亡原因是心力衰竭和意外猝死，占死亡人数的55%。与此同时，疾病晚期肾功能衰竭是最主要的死亡因素。另外，死亡原因还与环境和其他患者风险因素有关，例如感染和出现实体恶性肿瘤，表明AL淀粉样变性及其疗法可能对患者带来了潜在而持久的影响。
Staron A, Zheng Lk, Doros G, et al. Marked progress in AL amyloidosis survival: a 40-year longitudinal natural history study. Blood Cancer Journal (2021) 11:139 ; https://doi.org/10.1038/s41408-021-00529-w.
排版编辑：Mathilda
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