尽管自体干细胞移植、蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物等的应用延长了多发性骨髓瘤（MM）患者生存期，但MM仍不可治愈，亟待新的治疗选择。近日，Lancet杂志上报道了IKEMA研究的结果，该研究比较了CD38单抗isatuximab联合卡非佐米和地塞米松与卡非佐米和地塞米松单独治疗既往接受过1-3线治疗的难治复发性MM患者的疗效和安全性，现将结果汇编如下。
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1.Isatuximab联合卡非佐米-地塞米松（Isatuximab组）治疗难治复发性MM的PFS优于卡非佐米-地塞米松（对照组）方案，中位随访20.7个月，中位PFS分别为未达到、19.15个月，HR为0.53 (99% CI 0.32 - 0.89，单侧P=0.0007)
2.Isatuximab组的MRD阴性率是对照组的两倍多，分别为53(30%)、16(13%)(P=0.0004)。
3.两组患者治疗相关不良事件(TEAEs)发生率相似，isatuximab组177例患者中有172例(97%)，对照组122例患者中有117例(96%)。两组患者中分别有136例(77%)和82例(67%)发生≥3级TEAEs，105例(59%)和70例(57%)发生严重TEAEs，15例(8%)和17例(14%)患者因TEAEs导致停药。
研究背景
多发性骨髓瘤是一种浆细胞肿瘤，是世界上第二高发的血液系统肿瘤。自体干细胞移植、蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物的应用延长了MM患者生存期，但MM仍不可治愈，亟需新的治疗选择。
Isatuximab是一种IgG1单克隆抗体，可结合CD38的特定表位，并通过多种机制杀死骨髓瘤细胞。临床前研究表明，Isatuximab联合免疫调节剂具有协同抗肿瘤作用，联合蛋白酶体抑制剂具有增强作用。3期ICARIA-MM研究使isatuximab(又名Sarclisa)联合泊马度胺和地塞米松获批用于治疗已接受至少两种既往治疗(包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂)的复发难治性MM患者。
根据IKEMA的研究结果，美国已批准isatuximab联合卡非佐米和地塞米松治疗既往接受过1-3种治疗的复发难治性MM；欧盟也批准isatuximab联合卡非佐米和地塞米松用于治疗既往接受过至少一种治疗的MM患者。
卡非佐米是二代蛋白酶体抑制剂，3期ENDEAVOR研究使其获批联合地塞米松用于治疗复发难治性MM。ENDEAVOR研究是在既往接受过1-3种治疗的复发难治性MM中进行的，结果显示了卡非佐米联合地塞米松较硼替佐米联合地塞米松在无进展生存期（PFS，18.7个月[95% CI 15.6-不可评估]vs 9.4个月[8.4 - 10·4]；危险比[HR] 0.53 [95% CI 0.44 - 0.65]，P< 0.0001）和总生存期（OS，47.6个月[42.5-不可评估]vs 40.0个月[32.6 – 42.3]；HR 0.79[0.65-0.96]，单侧P=0.010）方面的优势。
IKEMA研究的目的是比较isatuximab联合卡非佐米和地塞米松与卡非佐米和地塞米松单独治疗既往接受过1-3线治疗的复发性MM患者的疗效。
研究方法
这是一项前瞻性、随机、开放标签、平行组3期研究，在北美、南美、欧洲和亚太地区的16个国家的69个研究中心进行。该研究纳入≥18岁既往接受过1-3线治疗，且血清或尿M蛋白可检测的难治复发性MM患者。患者以3:2随机分为isatuximab联合卡非佐米-地塞米松组(isatuximab组)和卡非佐米-地塞米松组(对照组)。Isatuximab组患者前4周每周静脉用isatuximab（10mg/kg d1，8，15，22），之后减为每2周一次（d1，15）。两组均接受静脉卡非佐米和口服或静脉地塞米松治疗方案，具体为卡非佐米20 mg/m² d1，2；56 mg/m² d8，9，15，16（第一周期）；56 mg/m² d1，2，8，9，15，16（第二周期及之后）。治疗直至病情进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点为PFS，并根据指定的治疗方案在意向治疗人群中进行评估。对所有接受治疗的患者进行安全性评估。
研究结果
该研究共纳入302例患者，isatuximab组179例，对照组123例，中位年龄为64岁(IQR 56-70)，既往中位治疗线数为2(IQR1-2)，两组间无显著差异。134例(44%)的患者既往接受了1线，100例(33%)患者接受了2线，68例(23%)患者接受了3线及以上的治疗。136例(45%)患者对免疫调节药物耐药，其中99例(33%)对来那度胺耐药。在isatuximab组179例患者中，42例(23%)有高危细胞遗传学因素，对照组中为31例（25%），两组无差异。isatuximab组有43例(26%)患者肾功能受损(eGFR <60 mL/min / 1.73 m²)，而对照组有18例(16%)患者肾功能受损。在中期分析数据截止时，isatuximab组的中位治疗时间为80.0周(IQR 40.0 – 89.0)，而对照组的中位治疗时间为61.4周(IQR 28.9-84.0)。两组中卡非佐米和地塞米松的中位相对剂量强度相似(isatuximab组中卡非佐米为91.2% [IQR 81.3-97.2]，地塞米松为84.8%[67.4-94.6]，而对照组为91.3%[78.5-96.3]和88.4%[73.7-96.2])。Isatuximab的中位相对剂量强度为94.3%(89.2 ~ 97.9)。Isatuximab组患者中断治疗的比例低于对照组(84 [47%]vs 84 [68%])。
患者基线特征
中位随访20.7个月(19.4 – 22.1)，isatuximab联合卡非佐米-地塞米松治疗的PFS(IRC评估)显著改善，HR为0.53 (99% CI 0.32 - 0.89，单侧P=0.0007)。对照组中位PFS为19.15个月(95% CI 15.77 -未达到)，与方案预估的19个月一致。Isatuximab组的2年PFS为68.9% (95% CI 60.7-75.8)，而对照组为45.7%(35.2 – 55.6)。研究者评估的PFS与IRC评估一致(HR 0.58 [99% CI 0.36-0.92]，P=0.0010)。
在意向治疗人群中，isatuximab组和对照组的客观缓解率（ORR）分别为87%（155/179），83%（102/123）(单侧P=19)。Isatuximab组有130例(73%)患者获得≥非常好的部分缓解（VGPR），而对照组有69例(56%)(P= 0.0011)。Isatuximab组71例(40%)患者获得完全缓解，对照组34例(28%)患者获得完全缓解。Isatuximab组的MRD阴性率是对照组的两倍多，分别为53(30%)、16(13%)(P=0.0004)。Isatuximab组和对照组分别有36例(20%)、13例(11%)患者获得完全缓解且MRD转阴。Isatuximab组和对照组分别有31例(17%)、25例(20%)患者死亡。
在亚组分析中，isatuximab联合卡非佐米-地塞米松的临床获益几乎发生在所有组。Isatuximab组中肾功能受损患者的中位PFS未达到，而对照组为13.41个月(95% CI 4.83 -未达到)，HR为0.27 (95% CI 0.11 - 0.66)。Isatuximab组有13/25例(52%)患者出现完全肾反应(eGFR从基线时的<50 mL/min / 1.73 m²改善至≥60 mL/min / 1.73 m²)，对照组13例患者中有4例(31%)出现完全肾反应；并且isatuximab组25例患者中有8例(32%)出现完全肾反应持续(≥60天)，对照组13例患者中有1例(8%)出现完全肾反应持续。在≥65岁患者中观察到PFS获益，包括≥75岁患者，HR为0.24 (95% CI 0.06-1.00)。
两组患者的中位首次应答时间相似：Isatuximab组为32天(30-40)，对照组为33天(30-58)。Isatuximab组应答持续时间较对照组长，HR为0.43 (95% CI 0.27 - 0.67)。Isatuximab组下一次治疗时间比对照组长(HR 0.57 [95% CI 0.38 - 0.84])。Isatuximab组有47例(26%)接受了至少一种后续抗肿瘤治疗，而对照组123例中有53例(43%)。Isatuximab组中在接受后续治疗的47例中有10例(21%)接受了daratumumab治疗，对照组53例中有25例(47%)接受了daratumumab治疗。
两组患者治疗相关不良事件(TEAEs)发生率相似，isatuximab组177例患者中有172例(97%)，对照组122例患者中有117例(96%)。两组患者中分别有136例(77%)和82例(67%)发生≥3级TEAEs，105例(59%)和70例(57%)发生严重TEAEs，15例(8%)和17例(14%)患者因TEAEs导致停药，6例(3%)和4例(3%)发生致命性TEAEs。
Isatuximab组发生最常见的任意级别TEAEs为输液相关反应、高血压、腹泻和上呼吸道感染，其发生率高于对照组。Isatuximab组81例(46%)患者发生输液相关反应，而对照组有4例(3%)。除了1例患者(isatuximab组)出现卡非佐米诱导的3级输液相关反应，其余所有输液相关反应均为1级或2级。输液相关反应主要发生在治疗的前2天，是可逆的，并导致1例(<1%)患者停用isatuximab。与对照组相比，isatuximab组发生呼吸道感染更多，上呼吸道感染、肺炎和支气管炎都比对照组更常见。Isatuximab组中3级中性粒细胞减少发生率较对照组高，而4级中性粒细胞减少发生率相似。Isatuximab组的177例患者中，有5例(3%)出现了中性粒细胞减少(2例[1%]发热性中性粒细胞减少，3例[2%]中性粒细胞减少性感染)，而对照组中没有患者发生中性粒细胞减少。两组患者心衰事件、血栓栓塞事件和缺血性心脏病的发生率相似。Isatuximab组177例患者中有13例(7%)发生了第二肿瘤，对照组122例中有6例(5%)发生了第二肿瘤。Isatuximab组和对照组中分别有9例(5%)和3例(2%)患者发生皮肤癌，没有一例导致治疗中断。两组患者分别有5例(3%)和4例(3%)发生非皮肤实体瘤，分别有3例(2%)和1例(1%)患者停止治疗。大多数非皮肤癌都在前三个周期内被诊断出来。
研究结论
Isatuximab联合卡非佐米-地塞米松方案显著改善复发难治性MM患者的PFS和缓解深度，同时总体安全性可控，可成为新的治疗选择。
Moreau P, Dimopoulos MA, Mikhael J, et al. Isatuximab, carfilzomib, and dexamethasone in relapsed multiple myeloma (IKEMA): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet. 2021;397(10292):2361-2371. doi:10.1016/S0140-6736(21)00592-4
排版编辑：Mathilda
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