Nivolumab Combined With Brentuximab Vedotin for Relapsed/Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma: Efficacy and Safety From the Phase II CheckMate 436 Study
原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBL）是一种少见的侵袭性B细胞来源淋巴瘤，复发难治（R/R）PMBL患者缺乏标准治疗，预后差。PMBL具有较高的CD30表达，而PD-1抑制剂和CD30抗体偶联药物（ADC）表现出协同作用，因此CheckMate 436研究探索了纳武利尤单抗联合Brentuximab Vedotin（BV）治疗R/R PMBL患者的疗效和安全性，为此类患者填补了治疗空白。【肿瘤资讯】特邀北京博仁医院胡凯教授对CheckMate 436研究做出深入分析。
1. PMBL治疗现状
2. CheckMate 436研究详情
3.研究解析
高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院血液四科（成人淋巴瘤）十病区主任
副主任医师 北京大学医学部博士
2018-2019任北京大学第三医院血液科副主任，2014-2019 北京大学第三医院血液科副主任医师。
擅长：造血干细胞移植治疗血液系统恶性肿瘤。淋巴瘤及骨髓瘤诊断及治疗。血液恶性肿瘤的免疫治疗。
现任北京市医学会血液委员会青年委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员。第一作者或通信作者发表中英文论文20余篇，参编参译著作5本。
1. PMBL治疗现状
PMBL是一种少见B细胞来源淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的2%~4%，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的10%。其主要见于年轻患者，中位诊断年龄为35岁。约10%~20%的PMBL患者一线治疗不能达到治愈。化疗敏感复发患者可能获益于自体造血干细胞移植（HCT）。但是R/R PMBL患者结局不佳，解救化疗的客观反应率（ORR）为25%，诊断R/R PMBL的2年生存期（OS）率仅为15%。R/R PMBL没有标准治疗，通常和其他形式DLBCL治疗方法类似，亟需有效治疗策略。
尽管PMBL和DLBCL组织学相同，但基因特征不同，PMBL和经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的基因特征具有相似之处。45%~63%的PMBL具有9p24.1，而cHL几乎都具有此区域的拷贝数增加和扩增，而DLBCL很少有此改变。9p24.1基因异常和PD-1表达增加相关，因此对检查点抑制剂敏感。纳武利尤单抗是人源化IgG4抗PD-1免疫检查点抑制剂单克隆抗体，干扰PD-1/PD-L结合，恢复T细胞介导抗肿瘤免疫反应。另一种PD-1抗体帕博利珠单抗在R/R PMBL中具有48%的ORR。
和HL细胞类似，PMBL肿瘤细胞也表达CD30，尽管强度较低，水平具有异质性。BV是ADC，可通过干扰微管网络和抑制细胞分化而诱导CD30+肿瘤细胞凋亡。CD30在肿瘤内调节T细胞（Tregs）也有上调。因此，BV可通过消除免疫抑制Tregs影响肿瘤微环境而诱导免疫源性细胞死亡，增强PD-1阻滞活性。在R/R PMBL中，BV单药ORR为13%。
2. CheckMate 436研究详情
纳武利尤单抗联合BV的安全性和疗效在R/R cHL中已经确立。在Ⅰ/Ⅱ期研究中，完全缓解（CR）率达到67%。由于PMBL和cHL具有类似特征，而且PD-1抑制剂和BV具有潜在协同作用，研究评估了联合纳武利尤单抗和BV在R/R PMBL中是否有效且安全。本次发表了Ⅱ期CheckMate 436研究的初步疗效和安全性结果。
CheckMate 436是一项开放标签、多中心、多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，探索纳武利尤单抗联合BV治疗CD30+ R/R NHL的疗效和安全性。入组接受过自体HCT治疗的R/R PMBL患者，对于不适合行自体HCT的患者要求接受过二线以上联合方案化疗。患者接受纳武利尤单抗240 mg d8+BV 1.8 mg/kg d1 Q3W治疗。
67%患者对前线治疗难治，4例（13%）患者接受过自体HCT。中位随访11.1个月，研究者评估ORR为73%，其中11例（37%）达到CR，11例（37%）达到部分缓解（PR），3例（10%）患者为疾病稳定（SD）。独立委员会（BICR）评估ORR为70%，CR率43%。可评估患者中，52%靶病灶最佳减小超过50%，80%最大标准摄取值降低超过25%。中位反应时间1.3个月，中位CR时间3.2个月。中位反应持续时间（DoR）和CR持续时间尚未达到。11例（50%）反应者接受后续HCT，4例患者在自体HCT前接受自体HCT，1例在自体HCT前接受巩固放疗。10例患者移植后100天评估，所有患者均达到CR。6个月PFS率为63.5%，6个月OS率为86.3%。中位PFS和OS均未达到。
治疗相关不良事件（TRAE）发生率83%，3~4级TRAE发生率53%。最常见TRAE为中性粒细胞减少（30%）和周围神经病（27%）。13%患者发生治疗相关严重AE，1例患者发生3级结肠炎和斑丘疹，1例患者发生4级免疫介导干预，1例患者发生2级急性肾损伤，1例发生2级跌倒。导致停药的TRAE包括1例4级免疫介导干预和1例3级皮疹。3例患者因3级周围神经病停用BV。共发生15例免疫介导AE。
在这项Ⅱ期研究中，纳武利尤单抗联合BV在R/R PMBL患者中具有高度活性，研究者评估ORR达到73%，CR率为37%。安全性可接受，和已知毒性一致，没有新的安全性信号。
3. 研究解析
纳武利尤单抗联合BV在高度难治患者中显示出巨大临床获益。研究中患者中位接受过2线治疗，67%患者对任何治疗均难治，仅20%患者最近治疗达到PR，没有患者达到CR。对于原发性耐药患者，解救治疗的ORR通常低于复发疾病患者。一项回顾性研究显示R/R PMBL患者接受二线解救化疗，原发难治患者的ORR为15%，而复发患者的ORR 38%。而当前研究的ORR明显高于这些研究。
研究结果和PD-1抑制剂单药相比也具有优势。一项Ⅱ期研究评估了帕博利珠单抗单药治疗53例R/R PMBL患者，结果显示ORR 45%，CR率13%。中位随访12.5个月，中位DoR和OS未达到，中位PFS 5.5个月，3~4级治疗相关中性粒细胞减少发生率13%。帕博利珠单抗治疗21例R/R PMBL患者的Ⅰ期研究中，研究者评估ORR 48%，CR率33%，中位PFS 10.4个月，中位OS 31.4个月。
在BV单药治疗R/R PMBL患者的Ⅱ期研究中，ORR仅为13%，研究早期终止。大多数PMBL患者表达CD30，因此研究结果令人惊讶。可能BV通过消除Tregs和诱导免疫源性细胞死亡产生抗肿瘤活性，这些机制进一步提高PD-1阻滞的抗肿瘤免疫活性。联合纳武利尤单抗和BV确实在cHL中表现出协同作用，而PMBL和cHL具有类似的基因特征。
研究中治疗反应持续，中位DoR未达到，特别是达到CR的患者反应持续。5例达到CR而未行巩固治疗的患者，2例CR持续分别是12.6个月和10.8个月。需要更长时间随访来评估疾病控制持续时间和长期生存结局。
由于疾病罕见，复发后生存不良，R/R PMBL中未进行过随机对照研究，没有标准治疗，该研究结果带来了治疗希望。NCCN指南推荐不适合或对HCT无反应的R/R疾病患者加入联合研究或接受二线治疗。但是目前大多数患者的治疗选择为化疗，而对于相对年轻的患者群体来说，最小化化疗暴露和长期毒性非常重要。
大多数入组患者不适合自体HCT，但是11例患者成功桥接至HCT，10例患者达到移植后100天评估CR。结果表明纳武利尤单抗+BV治疗后干细胞动员和自体HCT可行，自体HCT依旧是达到客观反应患者的有效治疗，即便是化疗难治患者。
综上，R/R PMBL患者接受纳武利尤单抗+BV具有高度持续ORR，ORR达到73%，CR率37%。TRAE和已知一致。纳武利尤单抗和BV可能具有协同作用，在R/R PMBL患者中具有高度活性，并且是桥接至其他治愈巩固治疗的有效手段。
Zinzani PL, Santoro A, Gritti G, et al. Nivolumab Combined With Brentuximab Vedotin for Relapsed/Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma: Efficacy and Safety From the Phase II CheckMate 436 Study. J Clin Oncol. 2019;37(33):3081-3089.
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