接种新冠病毒（简称“新冠”）疫苗是目前预防新型冠状病毒感染的有效措施之一，当我们暴露于新冠病毒的环境中，“打疫苗”可以大大降低感染风险。这其中，有一类特殊人群特别值得关注——血液系统肿瘤患者。由于其免疫系统受到的不良影响尤为显著，加上化疗、放疗以及手术等各种抗肿瘤治疗带来的免疫抑制，这类患者感染新冠的可能性更大，有更高的严重感染风险和更高的病死率。Evangelos教授等发起一项多发性骨髓瘤（MM）患者在接种新冠疫苗后的免疫应答反应的研究，旨在探讨新冠疫苗在MM患者中的疗效。
研究背景
新型冠状病毒严重急性呼吸系统综合症2（以下称“新冠病毒”）(SARS-CoV-2)已致全球大流行，大多数患者会出现轻度或中度症状，但高达5%~10%的患者会出现严重的症状，甚至危及生命。与普通人群相比，免疫功能低下的肿瘤患者更易感染新冠病毒，更易出现严重并发症，且预后更差。而与实体肿瘤患者相比，血液系统肿瘤患者则更易感染新冠病毒，发病率和死亡率更高。
多发性骨髓瘤(MM)患者由于其免疫功能低下、发病年龄较大和存在并发症等因素，感染新冠病毒的风险更高。据统计，新冠病毒导致77%的MM患者中度至重度急性呼吸功能障碍，并导致约8%的患者病情危重。超过80%感染新冠病毒的MM患者需要住院，其中33%的住院MM患者可能会因感染而死亡。
除了戴口罩、保持社交距离和调整治疗方案等其他预防措施外，接种新冠疫苗是MM患者重要预防策略。然而，新冠疫苗在MM患者中的疗效在很大程度上是未知的。
研究方法
该研究为大型前瞻性研究(NCT04743388)，对比评估了健康受试者和血液系统肿瘤或实体瘤患者在接种新冠病毒疫苗后抗SARS-CoV-2单克隆抗体的免疫应答反应。
纳入人群包括：(i)年龄超过18岁；(ii) 意义不明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)、从未接受过任何抗MM治疗的冒烟型骨髓瘤(SMM)或MM；(iii)年龄和性别相似的健康志愿者作为对照组。
在第1天（D1；第一次BNT162b2或AZD1222给药之前）、第22天（D22；第二次给药BNT162b2之前或第一次AZD1222给药后3周）和第50天（D50；BNT162b2第二次给药后4周或第一次AZD1222给药后7周）静脉穿刺收集患者和对照组的血清。
使用ELISA，cPass™ SARS-CoV-2 NAbs检测试剂（FDA批准）在上述时间点测量中和抗体（Nab）。NAb滴度≥30%被认为是阳性，而NAb滴度≥50%则被认为是有临床意义的病毒抑制作用。
研究结果
研究人群纳入276例血液系统肿瘤患者（213例有症状的MM、38名例MM、25例MGUS）（151例男性/125例女性；中位年龄：74岁，IQR：62～80岁）以及226例年龄和性别相仿的健康人对照组。
215例患者(77.9%)接种了BNT162b2疫苗，61例患者(22.1%)接种了AZD1222疫苗。对照组的相对比例与患者组相似，171例健康人（75.66%）接种了BNT162b2疫苗，55例健康人（24.34%）接种了AZD1222疫苗（P=0.56）。
在第1天，患者组和对照组之间的NAb滴度没有差异（P=0.7）。在第22天接种第一剂疫苗后，患者组的NAb滴度低于对照组：患者组的NAb滴度中位数为27%（IQR：15.3~42%），而对照组的为38.7%（IQR：22~54.3%）；P＜0.001（图1）。更具体的说，患者组117(42.4%)例患者与对照组145(64.2%)名健康人第22天的NAb滴度≥30%(P<0.001)；两组中NAb滴度≥50%的人数分别为55(19.9%)和73(32.3%)(P=0.002)。
图1 MM/SMM/MGUS患者与年龄和性别相仿的对照组在接种2剂BNT162b2或1剂AZD1222疫苗后的NAbs动力学比较
在第50天，第二剂BNT162b2疫苗后4周或第一剂AZD1222后7周，与对照组相比，患者组的NAb滴度持续降低：患者组NAb滴度中位数为62.8%（IQR：26~88.9%) vs.对照组NAb滴度中位数90%(IQR: 58~96.4%；P<0.001；图1）。更具体的说，患者组196 (71%)例患者与204(90.3%)名健康人在第50天的NAb滴度≥30%（P<0.001）；两组中NAb滴度≥50%的人数分别为158(57.3%)和183(81%)(P<0.001)。在这158例患者中，包括114例有症状的MM患者、23例SMM患者和21例MGUS患者。53.5%的有症状MM患者、84%的MGUS患者和60.5%的SMM患者获得了有临床意义的抗体反应(P=0.013)。
当仅将有症状的MM患者与健康人对照组进行比较时，研究发现MM患者在第22天（25.9% vs.55.7%,P<0.001）以及在第50天的NAb滴度中位数(38.7% vs.90.6%,P<0.001)都较低（图2）。
图2 有症状MM患者与年龄和性别相仿的对照组在接种2剂BNT162b2或1剂AZD1222疫苗后NAbs的动力学变化情况
对于SMM患者和MGUS患者及MM患者之间的NAb滴度中位数比较，研究发现第22天和第50天MM和SMM亚组之间的Nab滴度中位数没有显著差异。相反，MM和MGUS亚组之间存在显著差异（平均差异14%，P=0.009，第22天和第50天的差异为21.59%，P=0.003，）（图3）
图3 与SMM和MGUS相比，接种2剂BNT162b2或1剂AZD1222疫苗后MM中NAbs的动力学
将接受belantamab mafodotin或CD38单抗治疗的患者与接受其他治疗方案和未接受任何治疗的患者进行比较时，在第50天，belantamab/CD38单抗治疗亚组的NAb滴度中位数为31.9%，而其他治疗亚组为62.8%（P=0.005）、非治疗组为64.6% (P=0.001)(图4)。
图4 有症状的MM患者在使用Belantamb mafodotion或抗CD38的组合治疗时，NAbs的动力学变化
此外，分析第50天有症状MM患者NAb滴度低于50%的疗效预测因素时，研究发现基于belantamab mafodotin和CD3单抗的联合治疗是降低抗体反应的重要疗效预测因素（OR：9.4，95%CI：1.7～51.1，P=0.009；OR：2.9,95%CI:1.2～7.1,P=0.002）。接种疫苗时期，淋巴细胞减少（OR：3.5，95% CI：1.8～6.7 P=0.019）以及低水平的IgA（OR：2.9，95% CI：1.8～4.4，P=0.024）也是免疫应答反应降低的重要疗效预测因素。
不良反应
研究中，患者组和对照组分别有71(33%)例患者和68(31.6%)名健康人在接受第1剂和第2剂BNT162b2疫苗后报告了轻度反应。这些反应主要包括注射部位疼痛、红斑和或肿胀。同时，患者组与对照组接种第1剂、第2剂BNT162b2疫苗后分别有13%(n=28)和21%(n=45)报告了全身不良反应，但都被归类为轻度（1级或2级）。全身不良事件包括疲劳、发热、淋巴结肿大、肌肉疼痛、关节痛和头痛。不良事件的存在与肿瘤治疗或疾病状态无关。
讨论
该研究表明，与健康人群相比，MM/SMM患者的Nab滴度较低，接种BNT162b2 mRNA或AZD1222病毒载体疫苗的抗体免疫反应较弱，而MGUS患者没有显著差异。在多变量分析中，使用包括belantamab mafodotin或CD38单抗在内的方案治疗导致B细胞及淋巴细胞减少是不良预后因素。该研究是截至目前首个分析MM患者在接种2剂BNT162b2疫苗和1剂AZD1222后Nab滴度的研究。
此外，研究数据显示，在没有进行基于CD38单抗治疗的情况下接种新冠疫苗的患者更有可能对疫苗产生抗体免疫反应，说明MM患者在接种新冠疫苗时可以根据具体情况考虑推迟使用此类抗MM药物治疗，直到疫苗接种完成。
总之，与健康人相比，MM患者在接种新冠疫苗后对SARS-CoV-2的抗体免疫反应较差。由于经常接受免疫抑制治疗，MM患者自身的免疫功能低下，因此接种疫苗后可能免疫应答反应较弱，甚至起效较慢。对于这些患者，新冠防护主要还是需要采取长时间的自我保护措施为主，例如戴口罩和保持社交距离。
Evangelos Terpos, Maria Gavriatopoulou , Ioannis Ntanasis-Stathopoulos, et al. The neutralizing antibody response post COVID-19 vaccination in patients with myeloma is highly dependent on the type of anti-myeloma treatment；Blood Cancer Journal (2021) 11:138 ; https://doi.org/10.1038/s41408-021-00530-3
排版编辑：Mathilda
版权声明
苏公网安备 32059002004080号
