由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。今年ASCO公布了多项转移性结直肠癌（mCRC）重磅研究，涉及高度微卫星不稳定（MSI-H）mCRC的免疫治疗，维持治疗，循环肿瘤DNA（ctDNA）指导抗EGFR治疗再挑战和抗HER2治疗等方面，改变了mCRC治疗的临床实践。第104期“十邑论坛”将为您带来这些重要研究的详情。
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
KEYNOTE-177的最终生存结果：帕博利珠单抗对比化疗治疗MSI-H/错配修复缺陷
（dMMR）mCRC（摘要号：3500）
帕博利珠单抗，纳武利尤单抗，纳武利尤单抗+伊匹木单抗在经治MSI-H/dMMR mCRC中都具有良好表现。ATOMIC、EA2201等更多MSI-H/dMMR早期、局部晚期和晚期CRC的免疫治疗研究正在进行中。
KEYNOTE-177是帕博利珠单抗对比化疗一线治疗MSI-H/dMMR mCRC的3期研究，化疗进展的患者可交叉使用帕博利珠单抗。双主要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）（图1）。
图1. KEYNOTE-177研究设计
之前公布了PFS结果，帕博利珠单抗组更佳，两组分别是16.5个月 vs 8.2个月。本次公布了PFS2和OS数据。两组的中位PFS2分别是54.0个月 vs 24.9个月。两组的中位OS分别是未达到（NR）vs 36.7个月，没有显著性差异（图2）。究其原因，可能是化疗组36%的患者交叉至试验组，另外24%的患者在试验外接受了免疫治疗，有效交叉率达到60%。包括RAS、BRAF突变等各亚组中可观察到帕博利珠单抗获益趋势。
图2. OS
尽管帕博利珠单抗未带来生存的显著获益，但是考虑到高交叉率，免疫治疗依旧带来PFS、PFS2、反应持续时间（DoR）等临床获益，可改变MSI-H/dMMR疾病的临床实践。帕博利珠单抗为患者带来了更好的生活质量（QoL），毒性更低，减少了住院和输液时间。
PANAMA研究：5-FU/LV+帕尼单抗或5-FU/LV在RAS野生型mCRC中的维持治疗
（摘要号：3503）
OPTIMOX、CAIRO3、AIO 0207等研究显示出维持治疗可带来获益，然而包括抗EGFR一线治疗后的最佳维持治疗策略还不清楚。PANAMA研究中，RAS野生型mCRC患者接受FOLFOX+帕尼单抗治疗6周期后，未进展的患者随机接受5-FU/LV+帕尼单抗或单纯5-FU/LV治疗，疾病进展后使用FOLFOX+帕尼单抗再诱导治疗。主要终点是PFS（图3）。
图3 研究设计
研究达到主要终点，两组的中位PFS分别是8.8个月 vs 5.7个月（HR=0.72，P=0.014）（图4）。不论左侧还是右侧肿瘤均有获益。两组的OS数据还不成熟，两组中位OS分别是28.7个月 vs 25.7个月（HR=0.84，P=0.32）（图5）。接受5-FU/LV+帕尼单抗维持治疗的患者进展后使用再诱导治疗的ORR仅8.9%，PFS仅3.3个月。
图4 PFS
图5 OS
研究显示5-FU/LV+帕尼单抗维持治疗有效，但是需要平衡皮肤毒性等不良事件和疗效。还需要成熟的OS数据来确定维持治疗获益程度，并需要考虑对后线治疗的影响。
FOCUS4-N研究：一线治疗后卡培他滨维持治疗对比观察（摘要号：3504）
一项荟萃研究汇总了52项临床研究显示和观察相比，维持治疗可改善PFS，但是不改善OS。FOCOS4是一项mCRC中进行的分子分层研究，具有不同基因异常的患者一线化疗后接受相应靶向治疗，而没有异常的患者进入N亚组，随机接受卡培他滨维持治疗或观察，主要终点是PFS（图6）。
图6 研究设计
结果显示卡培他滨的PFS显著优于观察组，两组的中位PFS分别是3.84个月 vs 1.87个月（图7）。而两组OS没有显著差异（图8）。卡培他滨组毒性发生率更高，但是两组患者的QoL没有显著差异。
图7 PFS
图8 OS
FOCUS4-N研究为患者提供了中断化疗的可能，但是患者应进行谨慎选择，生物标志物可能有助于进行判断。另外尽管观察组毒性降低，但是和化疗相比QoL没有改善，因此中断化疗是否值得依旧是个问题。
CHRONOS研究：根据循ctDNA进行抗EGFR治疗再挑战（摘要号：3506）
在RAS野生型mCRC患者中，最终会发生抗EGFR抗体耐药，耐药克隆包括KRAS/NRAS突变，ERBB2扩增，MET扩增，EGFR胞外域改变等。如果没有EGFR抑制的选择性压力，这些克隆会逐渐减少，中位半衰期约为4个月。因此抗EGFR治疗再挑战有效，而如何选择适合抗EGFR再挑战的患者就成为值得关注的问题。
CHRONOS研究是首个使用ctDNA前瞻性选择患者进行抗EGFR再挑战的研究。前线抗EGFR治疗有反应的患者接受ctDNA检测，RAS/RAF突变消失的患者接受帕尼单抗再挑战（图9）。
图9. 研究设计
接受再挑战的患者ORR为30%，疾病控制率（DCR）为63%（图10）。中位PFS 16.4个月。反应和上次抗EGFR治疗时间无关。但是有30%的患者出现疾病进展，表明突变克隆并非唯一的耐药机制。
图10 患者反应
研究显示利用ctDNA进行抗EGFR再挑战有效，然而研究仅能解释和突变克隆相关的耐药机制。仅30%的患者反应，因此研究还不会在临床上立即得到推广。研究为避免无效治疗的患者提供了经济有效的方法，有必要将连续ctDNA检测和再挑战药物纳入保险。
DESTINY-CRC01研究：T-DXd治疗难治性HER2阳性mCRC（摘要号：3505）
2%~3%mCRC存在HER2扩增/过表达，多项抗HER2研究显示ORR达到30%~50%以上。T-DXd是抗HER2抗体偶联药物（ADC）。DESTINY-CRC01研究中，HER2表达、RAS/BRAF野生型经治患者随机分为3个队列，队列A为HER2阳性（免疫组化[IHC]3+或IHC2+/原位杂交[ISH]+），队列B为HER2 IHC2+/ISH-，队列C为HER2 IHC1+。允许患者之前接受抗HER2治疗。主要终点是队列A的ORR（图11）。
图11. 研究设计
30.2%患者接受过抗HER2治疗。结果显示A组ORR为45.3%，DCR达到83.0%，而B组和C组的ORR为0（表1）。队列A的中位PFS为6.9个月，中位OS为15.5个月。
表1. 疗效数据
值得注意的是研究3例（3.5%）患者发生5级间质性肺炎，在治疗后9~120天内发生，诊断至死亡时间仅为6~19天。
DESTINY-CRC01研究显示T-DXd为HER2阳性难治性mCRC患者带来可观的ORR和OS，但是研究规模较小，不能立即改变临床实践，还需要随机研究数据。并需要考虑如何预测和治疗间质性肺炎等不良事件。总之，这些优秀的研究共同推动了mCRC治疗的发展。
大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。
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