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2021 ASCO丨林榕波教授点评：基于CHRONOS研究，展望ctDNA指导的抗 EGFR单抗再挑战前景

2021年07月26日

来源：肿瘤资讯

由福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读栏目【解读邑站】，于2021ASCO年会再度重磅出发！福建省肿瘤医院林榕波教授团队继续就ASCO会议中公布的重磅研究进行深度点评与解析。Bianchi教授参与的CHRONOS研究显示，液体活检可以指导抗EGFR抗体再引入治疗晚期结直肠癌，1/3患者可获得客观缓解。

研究简介

苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

背景

尽管转移性结直肠癌（mCRC）的分子研究取得了一定进展，但除RAS状态外，分子指导的治疗仍局限于ERBB2扩增、BRAF突变和MSI-H亚组患者，因此有必要对已有治疗进行优化。经验性EGFR单抗再引入通常作为mCRC的末线治疗，并具有一定获益。既往发现，EGFR阻断治疗期间血液中出现RAS和EGFR胞外区的突变克隆，抗EGFR治疗停用后这些克隆下降，使得抗EGFR治疗敏感性恢复。基于这一结果，设计了Ⅱ期多中心CHRONOS研究，通过监测循环肿瘤DNA（ctDNA）中RAS、BRAF和EGFR的突变状态，指导抗EGFR治疗再引入。据我们所知，这是首个通过液体活检指导mCRC抗EGFR治疗再引入的研究。

方法

符合条件的患者为PS ECOG 0~2 RAS/BRAF野生型（WT）mCRC，含EGFR抗体方案治疗先是获得客观缓解，其后出现进展，疾病进展后于最后一次无抗EGFR治疗期间分子筛查为RAS、BRAF和EGFR胞外区WT状态。通过ddPCR和二代测序分析ctDNA的克隆进化。帕尼单抗 6mg/kg每2周1次静脉给药，直到疾病进展。主要终点是客观缓解率（ORR），由独立委员会根据RECIST 1.1标准评估。研究需要纳入27例患者，并有6例治疗缓解，研究结果才为阳性（效力=85%，Ⅰ型错误=0.05）。

结果

2019年8月19日至2020年11月6日，52例患者进行了液体活检筛查，其中36例（69%）ctDNA的 RAS/BRAF/EGFR突变阴性。27例患者来自4个中心，中位年龄64岁（范围：42~80岁）。PS ECOG 0/50%、1/46%、2/4%。既往抗EGFR治疗在一线、二线、三线应用的比例分别为63%，2线15%，> 2线22%，既往治疗中位数为3。

主要终点为8例患者客观缓解（PR+CR）（2例未证实）（ORR = 30%，95% CI：12%~47%）。11例患者（40%，95% CI：24%~59%）为疾病稳定（SD），9例（33%）患者的SD持续≥4个月。疾病控制率（PR+SD≥4个月）为17例（63%）。

中位无进展生存期（PFS）为16.4周。中位缓解持续时间17周（１例仍在缓解中）。在安全性方面，研究中药物最严重毒性分级为G3，均为皮肤相关毒性，发生于19%的患者中。除此之外，在这项研究中另有16例患者ctDNA检测结果为RAS/BRAF/EGFR突变，ctDNA检测从一定程度上避免了这些患者接受无效的再挑战治疗。

结论

液体活检指导抗EGFR抗体再引入治疗，1/3的患者获得客观缓解。血中肿瘤DNA基因分型指导治疗可纳入晚期CRC治疗流程。

专家点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

在既往抗EGFR单抗治疗有效（PR以上或长DCR）且间隔4个月以上的无抗EGFR单抗治疗的晚期肠癌患者中，抗EGFR单抗再挑战的有效性越来越得到认可。CRICKET研究证实了再挑战的有效率为21%，中位PFS为3.4个月，中位OS为9.8个月。在这个基础上，CHRONOS研究是第一个用ctDNA来指导抗 EGFR单抗再挑战的前瞻性 II 期研究。在开始再挑战之前，先进行ctDNA 筛选患者，排除存在 RAS、BRAF V600E以及EGFR-ECD突变患者。结果31%的耐药突变被排除再挑战。这使再挑战的有效率提高到30%，DCR达到了63%，中位PFS为16.4周，这优于标准的三线瑞格非尼、呋喹替尼、TAS-102的有效率和PFS（CORRECT：1%和2个月、FRESCO ：4.7%和3.7个月、RECOURSE ：1.6%和2.0个月）。特别是有效率的提高，对有症状患者的症状改善起到非常重要的作用。在这27例没有以上耐药突变再挑战的患者中仍有8例PD。我们在想如果进行更广泛的耐药基因检测（如PRESSING panel：HER2扩增/激活突变、 MET扩增、NTRK / ROS1 / ALK / RET重排、PIK3CA外显子20突变、PTEN失活突变和AKT1突变），是否可以进一步富集病人。同时研究观察到再挑战的疗效和之前抗EGFR单抗间隔时间、之前的治疗线数以及左右半无关。另外一个有趣的问题就是像PANAMA研究等在探索抗EGFR单抗的维持治疗。但是如果我们不维持，直接停药，或改成贝伐珠单抗维持，等进展后再回到抗EGFR单抗治疗是否会有更好的效果？

参考文献

Sartore-Bianchi A, Pietrantonio F, Lonardi S, et al. Phase II study of anti-EGFR rechallenge therapy with panitumumab driven by circulating tumor DNA molecular selection in metastatic colorectal cancer: The CHRONOS trial. 2021 ASCO, Oral abs 3506.

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