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十邑论坛第102期 | 走近ASCO研究进展：转移性结直肠癌的个体化一线治疗

2021年07月21日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周一次推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。结直肠癌（CRC）有不同的分子亚群，应根据不同分子亚群选择个体化治疗方法。第102期“十邑论坛”将带来KEYNOTE-177， DEEPER和FIRE-4.5等重磅研究结果，探索高度微卫星不稳定（MSI-H）、RAS野生型和BRAF V600E突变CRC患者的最佳一线治疗。

转移性CRC（mCRC）应根据不同分子分型制定个体化治疗方案。KRAS 突变的患者不宜选用EGFR 抑制剂，BRAF V600E 突变患者应选择抗EGFR治疗联合BRAF抑制剂±MEK抑制剂，MSI-H患者首选PD-1抑制剂，HER2 扩增患者应使用抗HER2治疗。

苏丽玉医生解读

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KEYNOTE-177研究：帕博利珠单抗对比化疗一线治疗MSI-H mCRC的最终生存结果

KEYNOTE-164评估了帕博利珠单抗在经治MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）mCRC中的抗肿瘤活性，结果显示帕博利珠单抗对MSI-H/dMMR mCRC患者有效，奠定了免疫单药治疗mCRC的基础。美国食品药品监督管理局（FDA）基于该研究的无进展生存期（PFS）结果，批准帕博利珠单抗治疗经治的MSI-H/dMMR mCRC患者。

KEYNOTE-177是评估帕博利珠单抗单药对比标准治疗（FOLFOX或FOLFIRI化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）一线治疗MSI-H mCRC的Ⅲ期临床研究。研究的主要终点是PFS和总生存（OS）（图1）。

图1 KEYNOTE-177研究设计

研究的PFS已取得阳性结果，今年ASCO公布了KEYNOTE-177 最终OS数据分析结果。研究的PFS和之前报道没有差别（图2）。帕博利珠单抗组的PFS2，也即随机到下一线治疗进展的时间也显著优于化疗（图3）。

图2 PFS

图3 PFS2

帕博利珠单抗OS数值上优于化疗，然而OS结果需要P＜0.0246才具有统计学意义，因此OS未达到预设终点（图4）。60%化疗组患者进展后接受了抗PD-1治疗，这种交叉可能影响了OS结果。所有亚组OS均倾向于帕博利珠单抗组更优（图5）。因此，应尽可能保证MSI-H患者接受免疫治疗。

图4 OS

图5 关键亚组的OS结果

DEEPER研究：FOLFOXIRI+西妥昔单抗对比FOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗RAS野生型CRC

DEEPER（JACCRO CC-13）研究纳入RAS野生型初治CRC患者，1:1随机接受FOLFOXIRI+西妥昔单抗对比FOLFOXIRI+贝伐珠单抗，并分别以靶向药物+5-FU维持治疗（图6）。研究主要终点是4个月反应深度（DpR），西妥昔单抗显示活性的目标是DpR较贝伐珠单抗提高12.5%。

图6 DEEPER研究设计

最终DpR差异为11.4%，但是P值为0.001，因此认为研究达到了主要终点（图7）。

图7 DpR

然而西妥昔单抗没有改善切除率和客观反应率（ORR），两组的完全缓解（CR）率分别是6.3% vs 2.3%，疾病控制率（DCR）分别是90.9% vs 95.4%。而西妥昔单抗显著增加了毒性，特别是皮肤毒性。左侧结肠癌更多获益于西妥昔单抗。在左侧结肠癌患者中，两组患者的DpR分别是60% vs 46%，右侧结肠癌患者则差异无统计学意义（表1）。

表1 不同肿瘤部位的DpR

因此，FOLFOXIRI+西妥昔单抗是安全可耐受的方案，但是西妥昔单抗在ORR或切除率等方面并没有优于贝伐珠单抗，而DpR即便是阳性结果也并不一定能带来真正的临床获益。研究再次显示右侧疾病不能获益于抗EGFR治疗。期待PFS和OS结果公布有助于进一步理解这些数据。目前这项研究并没有改变KRAS野生型患者的治疗选择。

FIRE-4.5研究：FOLFOXIRI+西妥昔单抗对比FOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗BRAF V600E突变mCRC

BRAF V600E突变、RAS野生型mCRC患者，2：1随机接受FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗或FOLFOXIRI联合西妥昔单抗治疗。主要终点是ORR（图8）。

图8 FIRE-4.5研究设计

原发肿瘤位于右半结肠的患者应用贝伐珠单抗联合治疗具有更好疗效的趋势（表2）。

表2 不同肿瘤部位的疗效

研究为阴性结果，两组的ORR分别是49.2% vs 60.0%，没有统计学显著性，西妥昔单抗组的PFS劣于贝伐珠单抗组（图9）。

图9 ORR和PFS

BRAF V600E突变CRC更有可能属于预后不良的CMS1亚型，主要为右半肿瘤。根据BEACON研究数据，抗EGFR+抗BRAF±抗MEK可改善预后。因此，和FOLFOXIRI+贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI+西妥昔单抗不提高ORR，PFS显著更差，而两组OS没有显著差异。BRAF V600E突变患者一线治疗可使用贝伐珠单抗，二线治疗中使用BEACON方案。

因此，MSI-H/dMMR mCRC患者的一线治疗应为帕博利珠单抗，帕博利珠单抗已经获批一线适应证。FOLFOXIRI三联疗法联合EGFR抑制剂一线治疗可行，可增加DpR，但是不改善ORR或切除率，也不知道DpR终点是否有真正的临床意义。根据这些数据，KRAS野生型和BRAF突变阳性患者的治疗方式不会发生改变。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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