2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会肠癌专场的口头报告中，Modest教授作为第一作者的PANAMA（AIO KRK 0212）研究结果显示，RAS野生型（RAS WT）转移性结直肠癌（mCRC）经FOLFOX+帕尼单抗诱导治疗后，采用5-FU/LV+帕尼单抗维持治疗的结果优于单独5-FU/LV维持治疗[1]。
浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科（三）科室副主任
浙江省数理医学院循证医学委员会 副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科分会 委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 青年委员
浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科（三）科室主任
香港大学访问学者
美国印第安纳大学访问学者
国家卫健委能力建设及继教肿瘤专委会 委员
中国临床肿瘤学会 理事
中国抗癌协会 青年理事
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会 委员
中华医学会肿瘤分会胰腺肿瘤学组 委员
欧美同学会医师协会肝胆分会 常务委员
Journal of Clinical Oncology 中文版 编委
Annals of Oncology 中文版 编委
PANAMA研究简介
为了探索FOLFOX联合抗EGFR单抗作为一线诱导治疗后，究竟5-FU/LV联合抗EGFR单抗还是5-FU/LV作为维持治疗疗效更优，研究者设计了PANAMA（AIO KRK 0211）研究。
该研究中RAS野生型mCRC患者先接受6个周期的FOLFOX+帕尼单抗治疗，达到疾病控制的患者（即达到部分或完全缓解或疾病稳定）按照1:1被随机分配，一组接受帕尼单抗+5-FU/LV治疗，另一组接受5-FU/ LV治疗。维持治疗直到疾病进展或死亡。值得注意的是，所有维持治疗进展的患者都可以再次使用FOLFOX+帕尼单抗治疗（图1）。
图1. PANAMA（AIO KRK 0212）研究设计
研究共招募了387例患者，377例接受了FOLFOX+帕尼单抗治疗，共有265例患者被随机分组，其中帕尼单抗+5-FU/LV组133例，5-FU/LV组132例。两组分别有125例和123例患者接受维持治疗，维持治疗进展后分别有45例和75例患者重新接受了FOLFOX+帕尼单抗治疗（图2）。
图2. PANAMA（AIO KRK 0212）研究流程
数据截止时，已发生218例无进展生存（PFS）事件，5-FU/LV+帕尼单抗组较5-FU/LV治疗组PFS显著改善[8.8个月（80% CI 7.6~10.2个月）vs. 5.7个月（80% CI 5.6~6.0个月），HR 0.72 （80% CI 0.60~0.85），P = 0.014] （图3）。
图3. PANAMA（AIO KRK 0212）研究PFS结果
帕尼单抗+5-FU/LV组的中位总生存（OS）为28.7个月（95% CI，25.4~39.1个月），对比5-FU/LV组为25.7个月（95% CI，22.2~28.2个月）（HR，0.84；95% CI，0.60~1.18；P=0.32），数值上存在3个月的延长，但无统计学显著性差异（图4）。
图4. PANAMA（AIO KRK 0212）研究OS结果
此外，研究还评估了维持治疗期间的最佳客观缓解情况。结果表明，帕尼单抗+5-FU/LV组对比5-FU/LV组，有更多的患者在维持治疗期间获得进一步缓解，两组客观缓解率分别为40.8%和26.0%（OR，1.96；95% CI，1.14～3.36；P=0.02）（表1）。
表1. PANAMA（AIO KRK 0212）研究BOR（最佳客观反应）结果
维持治疗进展后，帕尼单抗+5-FU/LV组和5-FU/LV组分别有45例和75例患者接受了FOLFOX+帕尼单抗再诱导治疗。两组再诱导治疗后的PFS分别为3.3个月（95% CI，2.0~4.0个月）和5.8个月（95% CI，4.5~8.0个月）（HR，2.62；95% CI，1.71~4.02；P <0.001）；客观缓解率（ORR）分别为8.9%和34.7%（OR，0.18；95% CI，0.06~0.57；P=0.002）。帕尼单抗+5-FU/LV维持治疗后再诱导的比例较低且疗效有限，提示相比于原方案再诱导，新方案可能是这部分患者更有利的选择。但是也有研究提示在抗EGFR单抗一线治疗进展后继续抗EGFR单抗跨线治疗也能给患者带来获益。
除抗EGFR单抗对EGFR信号传导的持续抑制将持续消除RAS野生型肿瘤的敏感克隆外，mCRC对抗EGFR抗体的其他耐药机制还包括异常的VEGF信号传导[2]。考虑到VEGF在整个肿瘤进展过程中持续表达，促进肿瘤血管生成[3]，而较高的VEGF表达与mCRC患者较差的总生存期相关[4]，因此出现了一个有趣的问题：对于以抗EGFR单抗为基础的一线联合治疗失败的患者，进一步治疗的最佳选择：西妥昔单抗继续治疗？还是换用贝伐珠单抗？2021年6月Journal of Cancer发表的一项Ⅱ期随机研究或许能给我们带来答案，该研究在KRAS、NRAS和BRAF V600E野生型mCRC患者中，探索了一线西妥昔单抗联合化疗治疗进展后二线继续使用西妥昔单抗联合化疗（A组）或贝伐珠单抗联合化疗（B组）的疗效差异。研究共随机了104例患者，其中A组53例，B组51例。结果显示两组在PFS、OS和ORR上均无统计学显著性差异，但A组的PFS、OS和ORR均有优于B组的趋势[5]。这就提示我们，一线西妥昔单抗联合化疗治疗进展后继续使用西妥昔单抗跨线治疗也是可选的治疗方案。
此外，因为突变性克隆的增加也是导致抗EGFR单抗耐药的重要机制之一，而ctDNA可实时有效地监测患者体内的基因突变情况，并指导个体化治疗。如果PANAMA研究在抗EGFR单抗维持治疗出现疾病进展（PD）后再次使用抗EGFR单抗时加入ctDNA的检测，能否改变这种治疗格局，实现更加精准治疗，我们期待后续研究结果。
RAS野生型mCRC：抗EGFR单抗在mCRC维持治疗中的数据
多项研究已证明抗EGFR单抗在mCRC维持治疗中的疗效。COIN-b Ⅱ期研究提示，KRAS野生型的mCRC患者，使用西妥昔单抗进行维持治疗，较间断治疗组患者有5.4个月的OS获益[22.2个月（18.4-28.9个月）vs. 16.8个月（14.5~22.6个月）][6]。非劣效性设计的MACRO-2研究显示，患者应用mFOLFOX+西妥昔单抗诱导后持续西妥昔单抗单药维持，第9个月PFS率不劣于持续应用mFOLFOX+西妥昔单抗治疗的患者，两组间PFS 和 OS均无显著性差异[7]。多中心、随机对照的MACBETH Ⅱ期研究同样表明，接受西妥昔单抗进行维持治疗组的10个月时的PFS率为50.8%，而贝伐珠单抗维持治疗组只有40.4%，中位PFS为13.3个月（11.2~17.3个月)对比10.8个月 （9.3~13.9个月）[8]。
不仅如此，我国袁响林教授发起的探索卡培他滨+西妥昔单抗维持治疗效果的TJCC005研究结果发表于JAMA Network Open，参与研究的国内多个中心均可观察到卡培他滨+西妥昔单抗进行维持治疗的PFS获益，维持阶段中位PFS达到7.2个月，总体中位PFS为12.7个月[9]。这些研究均提示mCRC中，抗EGFR单抗用作维持治疗具有重要临床意义。
RAS野生型mCRC：抗EGFR维持治疗值得进一步探讨的问题
PANAMA研究提示FOLFOX联合抗EGFR单抗治疗后，抗EGFR单抗联合氟尿嘧啶类药物作为维持治疗疗效优于单独氟尿嘧啶类药物。那么，对于RAS野生型mCRC患者，抗EGFR单抗维持治疗与抗EGFR单抗联合氟尿嘧啶类药物相比如何呢？
基于以上疑问，中山大学附属肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头发起了CLASSIC研究[10]，这是一项开放标签、随机化、多中心、Ⅲ期研究，在 RAS、BRAF野生型转移性结直肠癌患者中，对比西妥昔单抗联合卡培他滨与单药西妥昔单抗作为维持治疗的有效性和安全性，主要终点是从随机化至 PD的中位PFS，次要终点包括OS、安全性、PFS（一线从治疗开始至 PD）及生活质量等（图5）。目前研究正在入组中，非常期待研究结果早日公布。
图5. CLASSIC（NCT04262635）研究设计
总结与展望
PANAMA研究再一次提示对于RAS野生型mCRC患者抗EGFR单抗诱导后的维持治疗，应以抗EGFR单抗联合氟尿嘧啶类药物为主。和单独化疗药物的维持相比，抗EGFR单抗联合氟尿嘧啶类药物在PFS上具有显著提高，应作为RAS野生型mCRC维持治疗的首要选择。维持治疗过程中，可以采用ctDNA监测EGFR单抗治疗带来的继发耐药突变，进一步优化抗EGFR单抗治疗的全程管理。
往期回顾
第一期：【爱肠学院 2021 ASCO 】BRAF V600E突变肠癌一线治疗未来可期—— BREAKWATER研究设计解读
第二期：【爱肠学院 2021 ASCO】肠癌后线抗EGFR单抗再挑战联合免疫疗效初现——CAVE研究之 “洞见”
第三期：【爱肠学院 2021 ASCO】CAVE研究最终结果发布：抗EGFR单抗的再挑战策略及免疫联合治疗
第四期：【爱肠学院 2021 ASCO】抗EGFR单抗用于肠癌再挑战治疗再添新证——CHRONOS研究解读
第五期：【爱肠学院 2021 ASCO】mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗显著改善RAS野生型mCRC的肿瘤退缩——DEEPER研究解读
第六期：【爱肠学院 2021 ASCO】mCRC全程管理中的抗EGFR维持治疗，在探索中积累与突破
[1] Modest D P, Karthaus M, Frühauf S, et al. Maintenance therapy with 5-fluoruracil/leucovorin (5FU/LV) plus panitumumab (pmab) or 5FU/LV alone in RAS wildtype (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC) - the PANAMA trial (AIO KRK 0212). 2021 ASCO, abs3503.
[2] Zhao B et al. Mechanisms of resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer. Oncotarget. 2017; 8:3980-4000.
[3] Bergers G et al. Tumorigenesis and the angiogenic switch. Nat Rev Cancer. 2003; 3: 401-10.
[4] Takahashi N et al.Prognostic role of ERBB2, MET and VEGFA expression in metastatic colorectal cancer patients treated with anti-EGFR antibodies. Br J Cancer. 2016; 114:1003-11.
[5] Danyang L et al. Continuing Cetuximab vs Bevacizumab plus chemotherapy after first progression in wild-type KRAS, NRAS and BRAF V600E metastatic colorectal cancer: a randomized phase II Trial. Journal of Cancer. 2021; 12(17): 5268-5274.
[6] Wasan H et al. ntermittent chemotherapy plus either intermittent or continuous cetuximab for first-line treatment of patients with KRAS wild-type advanced colorectal cancer (COIN-B): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):631-9.
[7] Aranda E et al. First-line mFOLFOX plus cetuximab followed by mFOLFOX plus cetuximab or single-agent cetuximab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: Phase II randomised MACRO2 TTD study. European Journal of Cancer 101 (2018) 263-272.
[8] Cremolini C et al. Activity and Safety of Cetuximab Plus Modified FOLFOXIRI Followed by Maintenance With Cetuximab or Bevacizumab for RAS and BRAF Wild-type Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018;4(4) 529-536
[9] Lu Wang et al. Effect of Reduced-Dose Capecitabine Plus Cetuximab as Maintenance Therapy for RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Network Open. 2020;3(7):e2011036
[10] https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=NCT04262635&cntry=&state=&city=&dist
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