维持治疗已成为晚期结直肠癌（mCRC）患者重要治疗模式，抗EGFR单抗用于mCRC一线姑息治疗已得到国内外多项指南一致推荐。抗EGFR单抗的高效低毒特点使之具有维持治疗潜力。抗EGFR单抗一线诱导治疗的前提下，目前有三种维持治疗策略：(1)继续使用抗EGFR+化疗维持；(2)换用抗VEGF+化疗维持；(3)单纯化疗维持。然而，哪种维持治疗模式是最佳的，目前现有证据较少。此外，维持阶段选择抗EGFR单抗时，不良反应管理也是临床需要重视的问题。
【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院邱红教授对今年的ASCO年会报道的关于抗EGFR维持治疗的PANAMA-AIO KRK0212研究进行深入解读。
华中科技大学附属同济医院消化系统肿瘤科医疗副主任
中国抗癌协会靶向治疗专业青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗青年委员会副主任委员
CSCO青年委员会常委
CSCO药物安全委员会委员
CSCO肝癌委员会委员
CSCO胰腺癌委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养学会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业会常委
世界华人肿瘤医师协会放射治疗肿瘤学协作组执行委员会常委
湖北省抗癌协会癌症康复及姑息治疗委员会常委兼秘书
武汉市医学会放疗专业委员会委员
对于结直肠癌的维持治疗探索，今年ASCO年会中纳入口头报告的PANAMA-AIO KRK0212研究[1]给我们做出了一些方向性的指引。这项随机、多中心、开放标签、Ⅱ期临床研究，旨在评估接受帕尼单抗联合FOLFOX的RAS野生型结直肠癌患者中，使用氟尿嘧啶联合帕尼单抗维持治疗的疗效与安全性。研究随机点设置在接受FOLFOX联合帕尼单抗诱导治疗6个周期后，疗效评估为疾病稳定（SD）/部分缓解（PR）/完全缓解（CR）时，研究组接受5-FU联合帕尼单抗维持治疗，对照组选择5-FU单药，疾病进展（PD）后再引入FOLFOX联合帕尼单抗治疗（图1）。相比以往CARIO3、AIO 0207、VALENTINO等维持治疗研究，该研究的对照组设计更贴合临床上希望解决的问题，即相比单药化疗维持治疗，加入靶向药物进行维持到底有没有优势。
图1. 研究设计
研究主要终点为无进展生存（PFS）（维持阶段PFS，自随机开始，至疾病进展或任何原因导致的死亡）；统计学假设预设5-FU单药组PFS为7.5个月，5-FU联合帕尼单抗组PFS为10.0个月，提高25%（HR=0.75），统计效能80%，α=0.1，需要218例PFS事件，计划招募400例进入诱导期，270例随机进入维持治疗期。分层因素包括：诱导治疗后客观缓解vs SD，帕尼单抗的标准剂量和降低剂量，既往是否接受过奥沙利铂辅助治疗。最终377例接受一线诱导治疗，265例进入随机，排除未接受治疗患者，最终联合组125例，单药组123例进入分析（图2）。
图2. 患者随机情况
两组基线特征相似（表1）。结果显示，诱导期两组客观缓解率（ORR）相似，分别为80.8%和80.5%，SD率分别为19.2%和19.5%，帕尼单抗标准剂量比例在两组分别为79.2%和84.6%，降低剂量比例分别为20.8%和15.4%。维持阶段ORR分别为40.8%和26.0%（P=0.02），CR和PR在联合治疗组更高，分别为7.2% vs 4.9%，33.6% vs 21.1%。安全性方面，联合治疗组较单药5-FU维持治疗组更常见的3-4级不良反应为：感染、皮肤反应、电解质紊乱、腹泻和胃炎。
表1. 患者基线特征
研究主要终点PFS达到，在联合组和单药组分别为8.8个月对比5.7个月，HR=0.72 (80%CI 0.60-0.85）, P=0.014（图3）。PFS亚组分析发现，总体趋势都倾向于联合治疗更好，以下人群达到亚组的统计学显著性，包括标准剂量的帕尼单抗、诱导期反应为SD、男性、>65岁、ECOG 1分、既往无辅助治疗、非仅肝转移、同时性转移、>1个转移灶、左半原发、原发灶已切除（图4）。从以上来看，在反应为SD以及具有一些预后不良特征的人群，似乎更能够从联合治疗中获益。OS和既往维持治疗研究一样虽然有3个月的提高，但没有统计学差异，联合组和单药组分别为28.7个月 vs 25.7个月（HR=0.84, 95%CI，0.60~1.18，P=0.32），见图5。
图3. 联合组和单药组的PFS结果
图4. PFS的亚组分析结果
图5.联合组和单药组的OS结果
总体而言，该研究虽然维持阶段PFS数值都低于统计假设的预估值，但PFS差值达到优效性终点，在RAS野生型人群中帕尼单抗联合5-FU/LV较单用5-FU/LV作为维持治疗能给患者带来PFS获益，可以作为帕尼单抗联合FOLFOX诱导治疗后的优选维持方案，耐受性可，不良反应没有超出预期。
PANAMA研究回答了以往维持治疗研究没有回答的问题，证实了抗EGFR单抗联合5-FU对比标准化疗5-FU的优效性。2019年发表在JAMA ONCOLOGY上的VALENTINO研究[2]则回答了维持治疗中抗EGFR单抗联合化疗是否优于抗EGFR单抗这个问题。VALENTINO是一项非劣效、开放标签、随机、多中心、Ⅱ期研究，入组患者为RAS 野生型不可切除mCRC，随机分为两组，患者均接受8周期帕尼单抗+FOLFOX诱导治疗后，分别使用帕尼单抗联合5-FU（n=85）或帕尼单抗单药（n=79）进行维持，主要终点PFS分别为12 个月 vs 9.9个月，非劣效未达到（HR单侧90%CI上限，1.857，超过了非劣效性上界值1.515）。因此帕尼单抗劣效于帕尼单抗联合5-FU/LV，提示在帕尼单抗基础上加上化疗5-FU较帕尼单抗更优，同时结合PANAMA研究结果综合分析，帕尼单抗联合5-FU优于单药5-FU或单药帕尼单抗，提示抗EGFR单抗联合5-FU或其前体卡培他滨或可作为抗EGFR单抗联合5-FU为基础诱导治疗后的理想维持治疗方案。PANAMA研究比VALENTINO研究的诱导化疗周期数少了2个，目前关于一线诱导周期数的差异对维持治疗的PFS有无影响，尤其是对于诱导阶段多次疗效评估肿瘤仍持续处于缩小状态的患者何时开始维持治疗效果最佳仍然不明确。
为评价西妥昔单抗联合卡培他滨联合方案作为RAS野生型mCRC维持治疗的疗效和安全性，华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林教授团队联合河南省肿瘤医院刘莺教授、湖南省肿瘤医院殷先利教授、浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授、南昌大学第一附属医院熊建萍教授所在的5家中心开展了一项多中心、单臂、Ⅱ期前瞻性临床研究TJCC005[3]，入组61例一线接受8~12周期氟尿嘧啶为基础化疗联合西妥昔单抗治疗的mCRC患者，其中47例达到疾病稳定或疗效更佳的患者进入维持阶段，旨在评价卡培他滨联合西妥昔单抗作为维持治疗的疗效和安全性。主要研究终点维持阶段PFS为7.2个月，维持阶段OS为22.2个月；PFS为12.7个月，OS为27.4个月，现在看来研究结果与PANAMA研究数据相类似。TJCC005研究诱导期28% (13/47)的患者和维持期21% (10/47)的患者观察到3-4级AE，因此，卡培他滨联合西妥昔单抗是mCRC理想的维持治疗方案。该研究首次在中国人群探索卡培他滨联合西妥昔单抗维持方案，取得了较好的疗效和安全性，同时探索出适合中国人群的最佳卡培他滨的维持剂量为900mg/m2。2021年CSCO指南也删除了对于“不推荐使用卡培他滨联合西妥昔单抗” 的描述 [4]。
福建医科大学附属协和医院林小燕教授在RAS/BRAF野生型不可切除转移性结直肠癌患者中进行了西妥昔单抗为基础的维持治疗的一项单中心临床研究 (CTR1900026360）[5]。一线接受FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗9~12周期患者疗效评估达到SD以上后，采用西妥昔单抗联合伊立替康进行维持，6~12周期仍有效的患者进入第二阶段维持（仅西妥昔单抗），该方案持续至疾病进展、死亡或不可接受的不良事件。如果患者接受第二阶段维持治疗，则重新引入西妥昔单抗加 FOLFIRI，并根据患者的表现继续维持治疗计划。该研究中以西妥昔单抗为基础的维持治疗显著改善了患者FFS，且安全性可控，因此西妥昔单抗联合伊立替康进行维持也是mCRC患者的一种维持治疗选择。林小燕教授的维持治疗研究虽然没有采取ctDNA的RAS/BRAF检测进行多阶段的维持治疗选择，但她研究设计的分阶段可能是维持治疗获益优势人群的不断筛选过程，总维持治疗FFS长达19个月。
现有多项国内外研究数据显示西妥昔单抗或帕尼单抗联合化疗维持治疗可改善mCRC一线PFS，因此可作为mCRC维持治疗选择之一。基于TJCC005研究西妥昔单抗联合卡培他滨维持治疗的疗效及安全性结果，由徐瑞华教授牵头在中国启动了一项多中心、开放标签、随机对照III期研究CLASSIC研究[6]，目前正在入组中（图6）。此研究入组RAS 野生型 、BRAF野生型 mCRC，诱导化疗使用FOLFOX+西妥昔单抗9个周期后，随机分为西妥昔单抗联合卡培他滨双周维持组或西妥昔单抗单药维持组，减少了5-FU置管处置，预计患者维持治疗依从性更佳，并创新性使用卡培他滨双周方案（卡培他滨 850mg/m2 Bid，D1-10，q2w ）以更好的与西妥昔单抗双周方案进行同步。期待这项大型Ⅲ期研究的结果能够进一步验证西妥昔单抗联合卡培他滨维持治疗的疗效与安全性，以造福更多的晚期肠癌患者。另外还有两项抗EGFR单抗维持治疗Ⅲ期在研的临床试验也非常值得大家继续关注，其中一项注册号为NCT02484833的研究[7]诱导化疗为8个周期FOLFIRI联合西妥昔单抗，西妥昔单抗为诱导化疗后挑战FOLFIRI联合西妥昔单抗的持续治疗，期间采用液体活检技术检测追踪耐药的发生。另一项注册号为NCT03300609[8]，诱导化疗采取FOLFOX联合帕尼单抗6个周期，维持治疗期间两组设计分别为卡培他滨组及5-FU联合帕尼单抗组，最终结果是否能再次印证PANAMA研究的结果值得期待。
图6. CLASSIC研究设计
表2. PANAMA研究的维持治疗PD后再引入诱导治疗方案的PFS及ORR
PANAMA研究的维持治疗PD后再引入诱导治疗方案的PFS及ORR数据值得我们引起警惕，再引入的研究组PFS及ORR分别为3.3个月及8.9%，明显低于对照组再引入的PFS及ORR（5.8m及34.7%），P值均有统计学意义（表2）。以往对抗EGFR治疗疗效动态RAS/BRAF检测的结果显示，持续的抗EGFR压力下，RAS突变克隆会被检出。PANAMA再引入诱导方案的疗效差异似乎可以从这方面去进行猜想，提醒我们对于维持治疗选择抗EGFR单抗的患者， PD后如果没有精准检测保驾护航的前提下，二线换用其他新的治疗方案似乎更合理，给予肿瘤细胞一定的洗脱期，有可能恢复后线治疗对抗EGFR单抗的敏感性。精准检测一直是抗EGFR单抗在mCRC全程管理布局中走得更远的前提条件。
往期回顾
第一期：【爱肠学院 2021 ASCO 】BRAF V600E突变肠癌一线治疗未来可期—— BREAKWATER研究设计解读
第二期：【爱肠学院 2021 ASCO】肠癌后线抗EGFR单抗再挑战联合免疫疗效初现——CAVE研究之 “洞见”
第三期：【爱肠学院 2021 ASCO】CAVE研究最终结果发布：抗EGFR单抗的再挑战策略及免疫联合治疗
第四期：【爱肠学院 2021 ASCO】抗EGFR单抗用于肠癌再挑战治疗再添新证——CHRONOS研究解读
第五期：【爱肠学院 2021 ASCO】mFOLFOXIRI联合西妥昔单抗显著改善RAS野生型mCRC的肿瘤退缩——DEEPER研究解读
1. D.P.Modest et al. Maintenance therapy with 5-fluoruracil/leucovorin (5FU/LV) plus panitumumab (pmab) or 5FU/LV alone in RAS wildtype (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC) - the PANAMA trial (AIO KRK 0212). 2021ASCO Abs 3503.
2. Pietrantonio.F et al. Maintenance Therapy With Panitumumab Alone vs Panitumumab Plus Fluorouracil-Leucovorin in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer A Phase 2 Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol. 2019 Jul 3
3. Wang L et al. Effect of Reduced-Dose Capecitabine Plus Cetuximab as Maintenance Therapy for RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer:A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020 Jul 1;3(7):e2011036.
4. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2021
5. Jiang T et al. Cetuximab Maintenance Therapy in Patients with Unresectable Wild-Type RAS and BRAF Metastatic Colorectal Cancer: A Single-Institute Prospective Study. Adv Ther. 2020 May 7. doi: 10.1007
6. ClinicalTrails.gov.Cetuximab Plus Capecitabine as Maintenance Treatment in RAS and BRAF wt Metastatic Colorectal Cancer (CLASSIC).Available at:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04262635
7. ClinicalTrails.gov. Erbitux MEtastatic Colorectal Cancer Strategy Study (ERMES): A Phase III Randomized Two Arm Study With FOLFIRI + Cetuximab Until Disease Progression Compared to FOLFIRI + Cetuximab for 8 Cycles Followed by Cetuximab Alone Until Disease Progression in First Line Treatment of Patients With RAS and BRAF Wild Type Metastatic Colorectal Cancer. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02484833
8. ClinicalTrails.gov.Randomized Phase III Trial of 5-FU Based Maintenance Therapy With or Without Panitumumab in Patients With RAS Wild Type Metastatic Colorectal Cancer After Induction With FOLFOX + Panitumumab. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03300609
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