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2021 ASCO丨林榕波教授点评PANAMA研究，RAS WT mCRC维持治疗策略解读

2021年07月12日

来源：肿瘤资讯

由福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读栏目【解读邑站】，于2021ASCO年会再度重磅出发！福建省肿瘤医院林榕波教授继续就ASCO会议中公布的重磅研究进行深度点评与解析。本期，林榕波教授基于PANAMA（AIO KRK 0212）研究展开点评，探讨RAS野生型（RAS WT）转移性结直肠癌（mCRC）的维持治疗策略。

研究简介

洪燕妮

泉州市第一医院肿瘤内科主治医师
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年会委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

背景

奥沙利铂有计划的停用或“打打停停”（stop-and-go，间歇化疗）是已确立的mCRC全身治疗策略。因此，不考虑单抗治疗前提下，5-FU/LV是多数维持策略的标准基础治疗。与VEGF靶向治疗不同，有限的证据表明，RAS野生型（RAS WT） mCRC患者中，抗EGFR 单抗能增加5-FU/LV维持治疗的疗效。

方法

经过6个周期FOLFOX和帕尼单抗诱导治疗后，RAS WT mCRC患者1∶1随机分入5-FU/LV+帕尼单抗和5-FU/LV单药维持治疗组。主要终点为无进展生存（PFS；从随机分组到疾病进展或死亡的时间）。

研究设计

PFS需要218个事件，研究设计拟证明5-FU/LV+帕尼单抗优于单独5-FU/LV治疗，风险比（HR）为0.75，检验效率80%，显著性水平10%。次要终点包括总生存（OS）、诱导和维持治疗的客观缓解率以及生活质量。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，NCT01991873。

结果

全分析组包括248例患者（125例5-FU/LV+帕尼单抗和123例5-FU/LV），随机接受维持治疗。5-FU/LV+帕尼单抗和5-FU/LV组的中位年龄分别为66岁和65岁，男性患者分别为69.6%和63.4%， ECOG评分0的比例分别为56.8%和60.2%。

患者基线特征

数据截止时，已发生218个PFS事件，5-FU/LV+帕尼单抗较单独5-FU/LV治疗的PFS改善[8.8个月（80%CI 7.6~10.2个月）和5.7个月（80%CI 5.6~6.0个月），HR=0.72 （80%CI 0.60~0.85），P = 0.014]。

主要研究终点PFS

OS（事件发生率54.4%）数值上利于5-FU/LV+帕尼单抗组[28.7个月（95% CI 25.4~39.1个月）]，单独5-FU/LV组[25.7个月（95% CI 22.2~28.2个月）]， HR=0.84（95% CI 0.60~1.18）。

次要研究终点OS

结论

RAS WT mCRC中，5-FU/LV+帕尼单抗维持治疗似乎优于单独5-FU/LV治疗，应视为FOLFOX+帕尼单抗诱导治疗后的标准维持方案。

专家点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

转移性结直肠癌接受一段时间的细胞毒药物治疗后会产生明显的剂量累积性毒性，对患者的生存质量造成影响。特别是奥沙利铂造成的剂量累积性神经毒性，其次是细胞毒药物的骨髓毒性等。因此就有了在有效治疗一段时间后完全停止治疗或单用氟尿嘧啶药物或氟尿嘧啶联合贝伐单抗维持治疗。一个汇集了12个随机研究5540例患者的meta分析（Sonbol MB, et al. JAMA Oncol 2020）提示，继续用原治疗并没有延长PFS和OS，而维持治疗对比观察延长了PFS，但并没有延长OS。因此，虽然更多的临床医生倾向维持治疗，但是完全停止也是另外一些临床医生坚持的选择。

在PANAMA研究中，针对的是另一个临床医生经常提出的维持治疗问题——在RAS野生的患者中，抗EGFR单抗治疗有效的患者进入维持治疗是单用氟尿嘧啶药物还是应该继续联合抗EGFR单抗。在PANAMA研究中证实了维持治疗的PFS作为主要研究终点，帕尼单抗联合氟尿嘧啶优于单用氟尿嘧啶（8.8 vs 5.7个月，P=0.014）。

但这个研究提出的思考点是，PFS作为主要研究终点是否合理。我们看到OS再度没有达到统计学优势，只有数值上的优势（28.7 vs 25.7个月，P=0.32），虽然有可能是研究并没有能力检验OS的差别。

其次，抗EGFR单抗的皮肤毒性是特别让很多患者烦心的毒性，特别是在治疗有效的患者中（这部分可能是维持治疗的优势患者），单纯氟尿嘧啶维持可以提供5.7个月的没有抗EGFR单抗的时间，而又没有明显影响患者的总生存时间，是否是更合理的选择。

此外，维持治疗后再引入治疗的PFS为3.3 vs 5.8个月。在帕尼单抗的压力性治疗下，后续再引入治疗的PFS更短。这里又产生一个问题：是用帕尼单抗维持治疗好还是停止帕尼单抗后将来再引入治疗更好。

图片5.png

再引入治疗PFS、ORR

最后，有研究提示长期抗EGFR单抗治疗还可能导致促血管通路的激活，也许存在抗VEGF单抗维持治疗更有效的可能。当然通过基因检测如PRESSING panel（HER2扩增/激活突变、 MET扩增、NTRK / ROS1 / ALK / RET重排、PIK3CA外显子20突变、PTEN失活突变和AKT1突变）来富集患者也是研究方向。

参考文献

Modest DP, Karthaus M, Frühauf S, et al. Maintenance therapy with 5-fluoruracil/leucovorin (5-FU/LV) plus panitumumab (pmab) or 5-FU/LV alone in RAS wildtype (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC)-the PANAMA trial (AIO KRK 0212). 2021 ASCO, Oral abs 3503.

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