头颈部鳞癌（HNSCC）发病率逐年上升，近年来免疫检查点抑制剂(ICBs)因其突破性的疗效在恶性肿瘤治疗领域快速崛起，迅速覆盖了多瘤种一线治疗方案，目前帕博利珠单抗和那武尤利单抗已经获批用于复发/转移性HNSCC的一线/二线治疗，对于局部晚期患者免疫治疗是否也能扮演重要角色进一步改善患者生存指标？近日发表于Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 的综述文章详细回顾了ICBs用于头颈部鳞癌治疗的临床研究，包括转移性晚期和局部晚期的围手术期治疗，内容全面详实，具有较高参考价值。
头颈部恶性肿瘤包括颈部、耳鼻喉以及口腔颌面部肿瘤，发病率逐年升高，超过90%的头颈部肿瘤为鳞状细胞癌（HNSCC）。近几年来，针对程序性细胞死亡蛋受体(PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂(ICBs)在恶性肿瘤治疗领域获得快速发展，其中帕博利珠单抗和那武尤利单抗已经被美国FDA和欧洲药品管理局批准用于复发/转移性HNSCC的一线/二线治疗，意味着HNSCC的治疗已驶入免疫治疗的快车道。
超过60%的HNSCC患者确诊时为Ⅲ期或Ⅳ期，对于局部晚期患者，在现有多学科诊疗模式下预后依然较差，其5年OS率约为50%，局部复发或转移风险最高可达40%。免疫治疗是否也能用于HNSCC的新辅助或者围手术期治疗方案，进一步改善早中期患者的生存指标？
免疫治疗用于复发/转移性晚期HNSCC
KEYNOTE-048研究：这是推动帕博利珠单抗单抗获批一线治疗复发/转移性HNSCC的关键性研究。这一Ⅲ期随机对照临床试验纳入了882例初治的复发/转移性晚期HNSCC患者，按照1:1:1比例随机分配至帕博利珠单抗，帕博利珠单抗+化疗（铂类联合5-氟尿嘧啶），西妥昔单抗+化疗三个组，并按照PD-L1表达、p16状态和行为表现状态评分进行分层。结果表明对于在PD-L1 CPS评分≥20的患者组群，帕博利珠单抗组的OS显著优于西妥昔单抗+化疗组，二者的中位OS分别为14.9 和 10.7个月，HR=0.61（0.45~0.83），P = 0.0007。安全性方面，相较于西妥昔单抗+化疗，帕博利珠单抗显示出了更好的药物耐受性，任意级别AEs的发生率更低。这一研究数据支持帕博利珠单抗单药作为PD-L1 CPS≥20的复发/转移性HNSCC患者的一线治疗。
而帕博利珠单抗+化疗组与西妥昔单抗+化疗组相比，二者的中位OS分别为13.0和10.7个月，HR = 0.77，P = 0.0034。两组的PFS和客观缓解率（ORR）无显著差异，但帕博利珠单抗+化疗组的疗效持续时间更长，两组的这一数据分别为6.7 和4.3个月。帕博利珠单抗+化疗组的安全性和西妥昔单抗+化疗组相当。这一研究结果支持帕博利珠单抗联合铂类为基础的化疗作复发/转移性HNSCC患者的一线治疗。
CheckMate 141研究：这一开放标签的Ⅲ期临床试验共纳入361例一线含铂方案化疗后6个月内进展的复发性HNSCC患者，按照2:1的比例随机分配至那武尤利单抗（3mg/kg每两周方案）和甲氨蝶呤/多西紫杉醇/西妥昔单抗任一单药治疗组,揭晓的数据表明二者的ORR分别为13.3%和5.8%，中位OS分别为7.5个月(95% CI 5.5~9.1)和5.1个月(95% CI 4.0~6.0)，1年生存率分别为36.0%和16.6%，在至少24.2个月的随访中，那武尤利单抗与其他单药治疗相比能持续改善OS，风险比为0.68(95% CI 0.54~0.86)，并能使24个月的总生存率增加近三倍(16.9 vs 6.0%)，两组的中位PFS分别为2.0个月和2.3个月，6个月PFS率分别为19.7%和9.9%，且那武尤利单抗对于＜65岁以及≥65岁的人群均表现出了更好的生存率获益以及可控的安全性。
KEYNOTE-040研究：该研究纳入了495例含铂治疗进展的复发或转移的HNSCC患者，按照1:1的比例随机分配至帕博利珠单抗组（帕博利珠单抗200 mg每3周方案）或标准治疗组（甲氨蝶呤/多西他赛/西妥昔单抗的标准剂量)。最终数据表明对于意向治疗人群（ITT）两组的中位OS分别为8.4个月(95% CI 6.4~9.4)和6.9个月(5.9~8.0)(HR 0.80,95% CI 0.65~0.98;P =0.0161)，两组3级以上AEs发生率分别为13%和36%，帕博利珠单抗组的生活质量量表评分保持稳定，而标准治疗组在第15周时开始下降。
CONDOR研究：这一随机开放标签的Ⅱ期临床研究共纳入267例含铂方案化疗进展后的PD-L1低表达或阴性的复发/转移性HNSCC患者，按照1:1随机分配至德瓦鲁单抗+曲美木单抗双免疫方案和德瓦鲁单抗/曲美木单抗单药组。德瓦鲁单抗，曲美木单抗以及联合组的ORR分别为9.2%，1.6%和7.8%，中位OS分别为6.0个月，5.5个月和7.6个月，联合治疗组3级以上免疫相关不良反应发生率为6%。
EAGLE研究：这一开放标签的Ⅲ期临床研究分别评估了德瓦鲁单抗，德瓦鲁单抗+曲美木单抗，以及标准单药（西妥昔单抗，紫杉醇，甲氨蝶呤，或氟尿嘧啶)）的疗效。复发/转移性HNSCC患者按照1:1:1比例随机分配至以上三组，研究未能达到主要终点，因为德瓦鲁单抗或者双免疫方案相比标准单药治疗组的OS无统计学差异，三者的一年OS率分别为37.0%、30.4% 和30.5% (95% CI 24.7~36.4)。
免疫治疗+放化疗用于局部晚期HNSCC的治疗
JAVELIN头颈100研究：这一国际多中心随机对照ⅢⅢ期临床研究评估了PD-L1抑制剂阿维鲁单抗联合放化疗（CRT）治疗高危HNSCC的疗效和安全性。
研究纳入697例初治的局部晚期（Ⅲ期/Ⅳa期/Ⅳb期）HNSCC患者但HPV阳性的口咽癌（OPC）患者除外。患者按照1:1 的比例随机分配至阿维鲁单抗+放化疗（顺铂联合标准分割放疗）和安慰剂+放化疗组。阿维鲁单抗或安慰剂会在放化疗后维持至一年。两组的三级以上不良反应发生率分别为88%和82%，致死性不良反应分别为6%和5%。中期分析表明PFS和OS的风险比值分别为1.21 (95% CI 0.93~1.5, P=0.920)和1.31 (95% CI 0.93~1.85, P =0.937)，阿维鲁单抗组相较安慰剂未能表现出生存获益。
GORTEC 2017–01研究：这一Ⅲ期临床试验对局部晚期HNSCC患者分别分配至A组-顺铂联合适形调强放疗（IMRT）和D组-西妥昔单抗联合IMRT，B组和C组则为IMRT+西妥昔单抗+阿维鲁单抗（最终维持一年）的实验组。首批纳入实验组的41例患者4级以上不良事件发生率和预期接近，为35%，C组除了一例患者其余全部按计划接受了放疗，最常见的3级以上不良事件为放射性粘膜炎、放射性皮炎和吞咽困难。实验组4级以上不良反应发生率为5/41 (12%)，5例均发生在C组，A组和D组4级以上不良反应发生率分别为3/21(14%) 和2/20 (10%)。
NCT02938273临床研究：研究纳入了10例不适合含铂方案化疗的局部HNSCC患者，予以阿维鲁单抗+西妥昔单抗+放疗的方案（10 mg/kg Q2W同步+4个月维持)。有1例患者在使用阿维鲁单抗前退出试验，有1例患者在使用2个周期的阿维鲁单抗后终止治疗。有两例患者在完成第4和第8个周期的阿维鲁单抗后因毒性反应和疾病进展停药。没有发生4级以上AEs，4例患者发生了3级免疫相关毒性反应但均可控。
其他诸如KEYNOTE-412、DUCRO等评估免疫治疗联合放化疗用于局部HNSCC患者的临床研究正在进行中，但从以上完成的研究公布的结论来看尚无高级别证据支持PD-1/PDL-1单抗可联合放化疗用于局部HNSCC的治疗。
免疫+化疗诱导方案
CheckRad-CD8研究：在这一研究中患者接受了顺铂联合多西他赛+度伐利尤单抗联合曲美木单抗用于诱导治疗的疗效和安全性。结果表明此方案诱导治疗相较于德瓦鲁单抗联合曲美木单抗同步放疗的病理完全缓解率（pCR）以及肿瘤组织中CD8+细胞浸润比例均有上升。入组的57例患者中有27例(48%)达到了pCR，另外25例患者(45%)组织内CD8+细胞上升(增长中位数为3.0倍)。3 到4级不良事件发生率为68%（38/57），有6例患者(11%)发生了3 到4级免疫相关不良事件。
MEDINDUCTION研究：该Ⅰ期试验评估了德瓦鲁单抗1120 mg联合多西紫杉醇75 mg/m2、顺铂75 mg/m2和5-FU 750 mg/m2 d2-d6每三周方案作为局部晚期HNSCC诱导治疗的安全性。14名接受治疗的患者中只有9名完成了三个周期的诱导治疗，6名患者出现了剂量限制毒性，研究最终因毒性反应过大而提前终止。
其他包括DEPEND等评估ICBs用于诱导治疗的临床试验正在进行之中，等待数据揭晓进一步明确ICBs用于诱导治疗的疗效和安全性。
免疫治疗用于术前新辅助治疗
NCT03021993临床研究：研究纳入了9例Ⅱ–ⅣA期 口腔鳞状细胞癌（OCSCC）患者，予以3 mg/kg那武尤利单抗双周方案3-4个周期后行手术切除。术前的那武尤利单抗治疗获得了44%的ORR(95% CI 14%~79%)，其中4例患者的肿瘤缩小30%以上，获得了部分缓解（PR）。1例患者评价为SD，其余4名患者为PD。未见3级以上不良事件发生。
CIAO研究：该研究比较了德瓦鲁单抗和德瓦鲁单抗+曲美木单抗用于II-IVA期OPC或局部复发但可切除的OPC新辅助治疗的疗效和安全性。研究纳入28例符合条件的患者，其中24例为p16阳性。两组的肿瘤浸润CD8+细胞密度（TIL）在治疗后对比治疗前的比值分别为1.31和1.15，每一组均有6例患者出现有应答（43%，95% CI 17.66~71.14）。一共有8例（29%）患者出现主要病理缓解（MRP），患者的TIL基线值和PD-L1表达水平和ORR无相关性，但TIL在新辅助治疗后上升较多的患者更容易获得MPR。Knochelmann等人的研究也证实那武尤利单抗新辅助治疗的OCSCC患者其肿瘤组织内CD4+细胞下降而CD8+数量升高。
IMCISION研究：该Ⅰb /Ⅱ临床试验纳入了32例Ⅱ-Ⅳb期具有挽救性根治手术指征的 HNSCC患者，这些患者分别在术前予以那武尤利单抗或者那武尤利单抗+伊匹木单抗治疗。在可评估的29例患者中有9例（31%）达到接近病理完全缓解（pCR）,另有31%的患者部分病理缓解，缓解率从20-89%不等。
NCT02919683临床研究：研究纳入29例初治的OCSCC患者（＞T2, 或临床诊断淋巴结阳性），术前予以那武尤利单抗或者那武尤利单抗+伊匹木单抗治疗，有21例患者出现治疗相关毒性反应，其中那武尤利单抗组有2例，双免疫联合组有5例患者出现3级以上不良事件，两组均有患者表现出药物应答。 Wise-Draper等人开展的Ⅱ期临床中28例临床高风险 (T3/4 或者2个淋巴结阳性)HNSCC患者术前接受了帕博利珠单抗治疗，并在术后予以帕博利珠单抗+顺铂+放疗辅助治疗。结果在可评估的19例患者中有9例(47%)达到pCR，6例（32%）达到主要缓解，还有一个患者在1个疗程后即达到pCR。
SNOW研究：该多中心Ⅱ期临床试验旨在于评估帕博利珠单抗用于HPV-HNSCC患者新辅助治疗的安全性以及疗效。参与研究的36例患者于术前2~3周接受帕博利珠单抗治疗术后予以辅助放疗，有高危病理因素的患者术后也接受了帕博利珠单抗辅助治疗。主要终点为所有患者的pTR-2和病理高危患者的1年复发率。结果表明无3级以上不良事件和手术延迟发生，帕博利珠单抗新辅助治疗后8例患者出现pTR-2(22%)，另外8例患者出现pTR-1(22%)。18例高危病理患者的1年复发率为16.7% (95% CI 3.6~41.4)，低于既往报道35%的复发率。Sitravatinib（MGCD516）是一种多靶点小分子TKI抑制剂，SNOW研究也评估了Sitravatinib联合那武尤利单抗对于 OCSCC患者的疗效。10例T2–T4a、N0–N2或者T1>1cm-N2的OCSCC于术前接受了Sitravatinib和那武尤利单抗新辅助治疗。结果表明所有患者的肿瘤均有不同程度缩小，9/10的患者出现病理降期，包括1例完全缓解。且在用药第15天和手术前，患者的骨髓源性抑制细胞百分比降低，M1- TAMs和M1:M2比值上升。
NCT03342911研究：该临床试验纳入了27例初治的Ⅲ-Ⅳ期HNSCC 或Ⅱ-Ⅲ期HPV+OPC患者，患者予以卡铂+紫杉醇+那武尤利单抗新辅助治疗后予以手术切除，结果在可评估的26例患者中有11例（42%）达到原发病灶的pCR，该联合新辅助方案也显示出了较好的安全性。
其他正处于设计或招募阶段的临床研究
Ⅲ期临床研究：IMvoke010、KEYNOTE-689、ADHERE、MK-3475–689、NIVOPOSTOP、 IMSTAR-HN等。
Ⅰ/Ⅱ期临床研究：NeoNivo、NCT03708224、PATHWAY、NICO、NCT03715946、NCT03341936、 NCT02827838、NCT04671667、GORTEC 2015–01等。
Pol Specenier,Immunotherapy for head and neck cancer:from recurrent/metastatic disease to (neo) adjuvant treatment in surgically resectable tumors; [J]Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg ,2021,29(2):168-177.
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