2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于 2021 年 9 月 16～21 日在线上召开。本次会议共公布头颈相关研究76篇。Poster 59篇：866P-924P；在研研究TiP 7篇：925TiP-931TiP；Mina Oral Session 6篇：LA SCCHN 3篇860MO,863MO,864MO；RM SCCHN 3篇861MO,862MO,865MO；Oral 2篇（NPC）：858O,859O；LBA 2篇: LA SCCHN LBA35, RM SCCHN LBA36。本文将2项III期临床GORTEC-REACH 研究和CheckMate 651研究内容及壁报898P、903P整理如下，以飨读者。
LBA35
GORTEC-REACH研究：未达到PFS的主要终点，对于顺铂不耐受的LA-SCCHN患者，放疗+西妥昔单抗+PD-L1单抗（Avelumab）显示出改善PFS、降低远处转移及局部区域进展的趋势
Avelumab-cetuximab-radiotherapy versus standards of care in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of head and neck (LA-SCCHN): Randomized phase III GORTEC-REACH trial
背景：基于抗PD-L1单抗Avelumab联合西妥昔单抗和放疗（RT）的潜在协同效应，本项随机III期试验对比了在LA-SCCHN中该联合治疗方案与2种标准治疗（SOC）方案的疗效。
方法：本试验包括2个队列，顺铂不耐受患者队列及顺铂耐受患者队列。标准治疗方案（SOC）在顺铂耐受患者队列中为：IMRT 70 Gy/6.5+ 顺铂100 mg/m2，Q3W，3个周期；顺铂不耐受的患者队列中为：IMRT 70 Gy/6.5+西妥昔单抗（第一周400 mg/m2，其后250 mg/m2）（Bonner，2006）。在两个队列中，试验组（Exp）为IMRT 70 Gy/6.5周，从放疗前7天开始，给予每周一次西妥昔单抗（第一周400 mg/m2，其后250 mg/m2），及每两周一次Avelumab 10 mg/kg 维持12个月。主要终点为无进展生存期（PFS）。在顺铂不耐受患者中，需要115起事件/277例患者来检测0.62的HR（单侧0.05 I类错误；把握度80%）。在顺铂耐受患者中，需要166起事件/430例患者，以检测0.64的HR（双侧0.05 I类错误；把握度80%）。
图1. GORTEC-REACH 研究设计
结果：2017年至2020年，共对707例患者进行随机分组。对于顺铂不耐受患者，入组277例患者，达到了PFS事件的数量。中位年龄67岁，88%吸烟者，61%口咽肿瘤（35%p16+），24%III期，76%IV期。两组中≥3级AE的发生率均为80%（P=0.91）。中位随访时间为21个月（IQR 15~28）。试验组和西妥昔单抗标准治疗组（Cetux-SOC）2年PFS率分别为44%（35%~53%）vs 31%（23%~40%）（HR 0.85；P=0.15）（图2）；试验组和Cetux-SOC的2年局部区域进展分别为34%(26%-43%）vs 44%（35%-53%）（HR 0.83；P=0.34）（图3）；试验组远处转移率较低(HR=0.31，P=0.007)（图4）；试验组和Cetux-SOC的2年OS率分别为58%（48%-67%）vs 54%（44%-64%）（HR 1.08；P=0.69）。
图2. 主要终点PFS（顺铂不耐受患者队列）
图3. 局部区域进展（顺铂不耐受患者队列）
图4. 远处转移率（顺铂不耐受患者队列）
对于顺铂耐受患者队列，入组430例患者，未达到PFS事件数。基于317例患者中89起事件的无效中期分析显示， 试验组和SOC-顺铂组相比，1年PFS率（95%CI）分别为64%（54%-72%）vs 73%（65%-81%），HR 1.27（95%CI 0.83-1.93），超过无效界值（图5）。
图5. 主要终点PFS（顺铂耐受患者队列）
结论：对于顺铂不耐受的LA-SCCHN患者，放疗+西妥昔单抗+Avelumab显示出改善PFS、降低远处转移及局部区域进展的趋势，但未达到PFS的主要终点；在顺铂耐受的患者中，无效性中期分析显示超过疗效界值，SOC放疗联合顺铂更有利，未改变LA-SCCHN的标准治疗方案。
LBA36
CheckMate 651最终结果分析：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比EXTREME一线治疗R/M SCCHN未达到主要终点，未改变R/M SCCHN的标准治疗方案
Nivolumab（N） + Ipilimumab（I）vs EXTREME as first-line（1L）treatment （tx）for recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck（R/M SCCHN）：Final results of CheckMate 651
背景：尽管最近R/M SCCHN治疗取得了进展，但持久的生存获益仍然是一个难以实现的目标。CheckMate 651（NCT02741570）是一项3期随机试验，与EXTREME方案进行比对，评价了Nivolumab+Ipilimumab方案作为适合铂类药物治疗的R/M SCCHN的1L治疗的可能性。
方法：既往未接受过全身治疗, ECOG PS 0~1的R/M SCCHN患者, 按1:1随机分配至N（3 mg/kg Q2W）+I（1 mg/kg Q6W；N=472）或EXTREME（N=475）组，按肿瘤PD-L1水平、p16表达和既往化疗情况分层。采用Nivo+Ipi方案治疗2年或EXTREME（西妥昔单抗+顺铂/卡铂+氟尿嘧啶<6个周期，然后西妥昔单抗维持）治疗，直至疾病进展/出现不可接受的毒性。主要终点为所有随机分组人群和PD-L1联合阳性评分（CPS）≥20人群的总生存期（OS）。关键次要终点为CPS≥1人群的OS。同时评估无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。
图6. CheckMate 651研究设计
结果：947例患者接受了随机化；各组的基线特征均衡。最终分析时（最短随访：27.3个月），N+I组和EXTREME组在总人群中位OS分别为13.9个月 vs 13.5个月（HR 0.95，P=0.4951），CPS≥20人群中位OS: 17.6个月 vs 14.6个月（HR 0.78，P=0.0469），总人群及CPS≥20人群中均未观察到OS获益（图7）。CPS ≥1患者中，中位OS 分别为15.7个月 vs 13.2个月[HR 0.82(95%CI：0.69-0.97)]。8%（N+I）和46%（EXTREME）的患者接受了后续免疫治疗。分别有28%和71%的治疗患者发生3~4级治疗相关不良事件。
图7. 主要终点：总人群及CPS≥20人群的OS
图8. 总人群的PFS, ORR, DOR
图9. CPS≥20人群的PFS, ORR, DOR
图10. CPS≥1人群的OS, PFS, ORR, DOR
结论：总人群及CPS≥20人群中，Nivolumab+Ipilimumab相对于EXTREME方案，未显示具有统计学意义的显著OS改善；在总人群、CPS≥20和CPS≥1患者中无PFS获益；在CPS≥20和CPS≥1患者中存在一定临床活性的证据，表现为OS延长和持久缓解。对照组的OS优于历史数据。与EXTREME相比，N+I具有良好的安全性特征，未观察到新的安全性信号。
898P
仅存在远处转移的R/M SCCHN患者更有可能从免疫治疗中获益，一线免疫治疗应关注患者群体选择
Locoregional vs. distant relapse: Impact on survival in patients with recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M HNSCC) treated with immunotherapy
背景：免疫检查点抑制剂（ICI）在R/M HNSCC患者中有效。然而，由于大多数患者对免疫治疗无应答，筛选获益人群仍然是一个挑战。复发部位对免疫治疗结果的影响之前尚未在R/M HNSCC中进行研究。因此，我们试图根据基线治疗时复发部位评估免疫治疗的疗效。
方法：该研究于2013年至2019年期间在图卢兹大学Oncopole癌症研究所（Institut Universitaire du Cancer de Toulouse）展开，回顾性地研究了所有作为临床试验的一部分或作为EMA批准适应症接受免疫治疗的R/M HNSCC患者。入选标准为接受至少一剂ICI单药或联合治疗且可获得疗效数据的患者。根据基线免疫治疗时复发部位将患者分为3组：局部区域复发（LR）组，远处转移组（D）组，复发转移组（B）。对于ICI前接受局部区域放疗的患者，审查了放射野，局部区域复发分为射野内、边缘或射野外复发。（图11）
图11. 研究流程图
结果：在接受ICI治疗的87例患者中，57例符合入选标准：LR组18例（31.6%），D组14例（24.6%），B组25例（43.9%）。所有组免疫治疗前的中位治疗线数均为1。63.6%的患者接受ICI单药治疗，36.4%的患者接受ICI联合治疗，组间分布均衡。在年龄、体能状态、白蛋白和LDH水平方面差异无统计学意义。ICI开始后远处转移组获得更长中位OS ，远处转移组 vs 局部区域复发组 vs 复发转移组中位OS分别为18.7个月 vs 7.6个月 vs 5.0个月（图12），组间客观缓解率（ORR）和PFS无显著差异。34例患者的放射野数据可用：射野外复发的ORR较高，为40%（2/5），而边缘和射野内复发的ORR分别为12.5%（1/8）和23.8%（5/21）。
图12. 主要终点OS
结论：本研究结果显示，与局部复发患者相比，仅远处转移患者接受免疫治疗OS获益增加一倍。我们建议未来HNSCC免疫治疗的临床试验中，应按照局部区域复发或远处转移对患者进行分层。
903P
中国非鼻咽头颈肿瘤半数患者携带至少一种与免疫治疗超进展相关的基因突变，HPD 发生机制与较低的 TMB 水平或 PD-L1 表达水平无关
Analysis of hyper-progression disease-related genealterations in Chinese patients with non-nasopharyngeal head and neck cancer
背景：大多数患者展现出对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗抵抗，一些甚至表现为超进展疾病（HPD）。既往研究显示，几乎三分之一的非鼻咽头颈癌（HNC）患者发生HPD，但其机制尚不清楚。多个研究曾报道部分基因与其他实体瘤的HPD相关，该研究评估了中国HNC患者的这部分基因改变，并分析了这些基因改变与肿瘤微环境（TME）水平或PD-L1表达水平之间的相关性。
方法：2019年1月至2021年6月间，对346例HNC患者的福尔马林固定石蜡包埋组织进行了NGS检测分析（3DMed Clinical Laboratory Inc.）。
结果：在这些患者中，54.3%（188/346）携带至少一种与HPD相关的基因改变，包括基因MDM2/4、CCND1、FGF3/4/19的扩增，以及CDKN2A/2B、DNMT3CA的基因突变等。这些基因突变在HNSCC中的比率分别为1.73% MDM2/4, 22.83% CCND1, 21.97% FGF3/4/19, 28.32%CDKN2A/2B和4.34% DNMT3CA。此外，分别有249例和233例患者可用于TMB水平和PD-L1表达水平分析。然而，在有或无HPD相关基因改变的患者中，未发现肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达水平的显著差异（P > 0.05）。
图13. TMB水平和PD-L1表达水平分析
结论：HNC患者中HPD相关基因改变的比例较高，然而，这些患者中HPD发生机制与较低的TMB水平或PD-L1表达水平无关。
仅供医疗卫生专业人士参考
CN-ERBSCCHN-00272
1. J. Bourhis, et al: LBA35 2021 ESMO
2. A. Argiris, et al: LBA36 2021 ESMO
3. E.L. Alouani, et al:898P 2021 ESMO
4. QiningJiang, et al：903P 2021 ESMO
排版编辑：Hannah
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