首页 > 文章详情

Hovon143研究：NDMM体弱患者获益于低毒的Ixa-Dara-dex治疗

2021年05月08日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

体弱MM患者的治疗具有挑战性，如何在不增加甚至减低毒性前提下保证疗效值得探讨。Hovon143研究采用ixazomib、daratumumab和低剂量地塞米松（Ixa-Dara-dex）联合治疗IMWG体弱指数定义的体弱MM患者以评估其治疗获益与风险，源于Ixazomib和daratumumab均具有良好安全性，此外有研究显示高剂量地塞米松治疗死亡率很高，因此这项研究中地塞米松的剂量明显减少。结果显示，低毒性的Ixa-Dara-dex方案能带来高缓解率和HRQOL改善，但仍需进一步调整才能更好的治疗体弱MM患者。

Take Home Message

体弱MM患者可获益于低毒性治疗方案；
Ixa-Dara-dex方案能带来高缓解率和HRQOL改善；
即使如Ixa-Dara-dex方案，部分体弱MM患者仍需剂量调整和加强支持治疗；
体弱MM患者需要进一步精细划分亚组以指导精准治疗。

研究背景

多发性骨髓瘤（MM）患者中位诊断年龄69岁。近年，高龄、不符合移植条件（NTE）、新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者预后显著改善，主要源于将抗CD38单克隆抗体daratumumab加入标准治疗硼替佐米-美法兰-强的松（dara-VMP）或雷那度胺-地塞米松（dara-Rd）中，上述治疗的有效性与年龄无关，然而这些研究中未评估患者体弱状态。国际骨髓瘤工作组（IMWG）的一项大型研究显示，体弱与年龄、合并症和日常活动对工具的依赖性（[i]ADL）相关，与较差的无进展生存（PFS）和总生存（OS）以及较高的停药率和非血液学不良事件（AEs）相关，其他研究也证实了这一点，这表明老年NTE患者的研究结果并不完全适用体弱MM患者。目前只有IMWG研究以及二项前瞻性研究的post-hoc分析中包括了体弱MM患者，其中一项II期研究评估了三种不同低剂量硼替佐米方案，显示体弱患者的结果差于体质较好患者，但由于并非随机分组，因此无法比较三种方案在不同体弱患者组的可行性和有效性。随机EMN01研究的post-hoc分析显示，含雷那度胺方案中增加烷化剂导致体弱患者因 AEs 而发生更高的停药率，但生存却没有改善，表明这类患者需要较温和的方案进行治疗。

研究方法

根据IMWG体弱指数，65例患者接受9个周期的Ixa-Dara-dex诱导治疗，随后Ixa-Dara维持治疗至2年。

研究结果

诱导治疗的总缓解率78%（表1）。中位随访22.9个月，中位PFS为13.8个月，12个月OS率为78%。仅根据年龄>80岁确定为体弱患者的中位PFS和12个月OS率为21.6个月和92%。加入更多参数后，≤80岁和>80岁体弱患者的PFS和12个月OS率分别为13.8个月和78%，10.1个月和70%（图1）。51%患者的诱导治疗提前终止，6%源于治疗依从性差，9%源于毒性，9%源于死亡（8%死于2个月内，其中80%死于毒性）。3个诱导治疗周期后，患者生活质量（ QOL）改善已具临床意义（图2）。

表1 Ixa-Dara-dex诱导治疗后患者的最佳治疗反应

图1 生存结果。（A）所有体弱MM患者的PFS；（B）不同体弱MM患者亚组的PFS；（C）所有体弱MM患者的OS；（D）不同体弱MM患者亚组的OS

图2 诱导治疗期间的HRQOL

讨论

这项专为体弱NTE NDMM患者设计的首个前瞻性研究显示，ixazomib、daratumumab和低剂量地塞米松治疗可获得快速治疗反应和很高的缓解率（78%）。重要的是，治疗3个月后已表现出具有临床意义的QOL改善，而且随着诱导治疗的增加QOL进一步改善，这一结果较dara-VMP和dara-Rd治疗NTE NDMM更为突出。有证据表明，晚期癌症和老年患者更重视生活质量而非寿命，患者希望日常生活中仍能保持独立，严重副作用较少。

尽管缓解率很高，但中位PFS只有13.8个月，12个月时78%的患者存活。重要的是，这项研究表明，即使基于IMWG指数严格定义的体弱患者的临床结果也具有异质性。仅根据年龄确定为体弱的患者中，中位PFS为21.6个月，12个月时92%患者仍存活。存在老年性功能受损和/或合并症的体弱患者中（80%），>80岁患者的中位PFS仅为10.1个月，30%在治疗后第1年内死亡。

为了将这项研究结果更好的应用，需要根据IMWG体弱指数与其他研究进行比较，但并非易事，因为这是首个仅包括体弱NDMM患者的前瞻性研究，其他研究中还包括了非体弱患者，体弱患者的结果只是post-hoc分析，但这些结果显示，低剂量硼替佐米联合含雷那度胺方案治疗的PFS为13.8-21.5个月，这一波动幅度可以很好地用体弱程度的差异解释，这种差异源于体弱程度是仅根据年龄确定还是增加了其他参数。当然这项研究中结果的差异还可能部分与治疗有关，因为接受含ixazomib方案治疗的体弱患者的初步分析显示（无daratumumab），中位PFS为12.2个月，此外尽管这项研究拟行ixazomib和daratumumab联合维持治疗，但31%患者过早停用ixazomib，只接受了daratumumab单药维持治疗。

这项研究结果表明，体弱MM患者需要进一步减少治疗毒性，这一点对于非血液学AEs尤其重要，因为与EMN01和IMWG研究相比，非血液学AEs的发生频率更高，分别为74%、39%～45%和34%。这项研究意外发现低级别外周神经病（PNP）是ixazomib停药的主要原因，PNP引起的行走和平衡障碍以及HRQOL恶化可能是ixazomib早期停用的原因。此外需要加强感染预防，最近有研究显示治疗的前3个月内加入左氧氟沙星±复方新诺明可减少34%的发热或死亡。这项研究还观察到即使低剂量地塞米松也可能引发副作用（如精神疾病），因此应该探索不含地塞米松的方案。

另一个值得关注的问题是8%的早死率，其中80%源于毒性，与其他包括体弱MM患者的研究结果一致。早死患者中，4/5例为体弱患者，体弱定义不仅是根据年龄。可惜这项研究中体弱患者数量有限，因此限制了多变量分析探索不良临床结果的独立预后标志物。目前可用的体弱指数，如IMWG体弱指数仍不足以选择适合治疗或不适合治疗的患者。除了根据IMWG体弱指数进一步对患者进行亚分类外，目前正在努力评估功能性指标和肌减少症对评估患者体弱状态的作用，这些可能有助于鉴别更加体弱的的患者，从而进行治疗调整。

有人认为可将这项研究结果与dara-VMP（中位PFS，36.4个月）和dara-Rd（中位PFS预计>50个月）研究结果进行比较，然而这并不合理，因为虽然年龄和一般状态具有可比性，但上述二项研究中纳入患者的身体状态显然更好，这是因为这项研究中的SAEs发生率更高，分别为81.5%、41.6%和62.9%，而且因AEs导致更高的治疗停用率，6%和<1%。Dara-Rd研究中采用Rd治疗的对照组≥75岁患者的中位PFS为31.9个月，EMN01和FIRST研究中体弱患者接受类似的Rd 治疗，中位PFS却只有18.2个月和19.4个月。

总之，这是首项专为体弱MM患者设计的研究表明，低毒性方案如Ixa-Dara-dex，能带来高缓解率和HRQOL改善，但仍需要进行调整以限制高级别和低级别毒性以及早死。这项研究可作为体弱MM患者研究的示范：首先，应使用多种纳入和排除标准，这不但保证了此类研究的可行性，而且还能观察到有合并症和功能受损的严重体弱MM患者的治疗结果；其次，这项研究表明，应改善支持治疗，并进一步研究具有不同副作用或是更低起始剂量的其他治疗方案；最后，建议设计效力足够的研究以划分体弱MM患者亚组，这将有助于更精准的治疗。

参考文献

Stege CAM, Nasserinejad K, van der Spek E, et al. Ixazomib, Daratumumab, and Low-Dose Dexamethasone in Frail Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma: The Hovon 143 Study [published online ahead of print, 2021 May 4]. J Clin Oncol. 2021, JCO2003143. doi：10.1200/JCO.20.03143

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee